Реферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

- 30 -

мого неконъюгированного  билирубина  IXа в желчь,  которая в

норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе­чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% ка­наликулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро­ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется час­тота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюку­ронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробили­ногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилино­гена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.

Биотрансформация - биохимия обезвреживания в печени.

Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в орга­низме чаловека вследствие их растворимости в липидах дейс­твовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве­щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса, участвовать в системной циркуляции и попадать в другие орга­ны.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещест­ва, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь­цах почек обратной диффузии.

Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых ве­ществ достигается, как правило, в две фазы, посредством пе­реведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвре­живанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению, восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1 обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъ­югации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,

- 31 -

которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токси­ческие вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того, как они в виде конъюгатов элиминируются из организма челове­ка.

Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные груп­пы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще­го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фер­мент, который ответственен за активирование кислорода и при­соединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром- Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи­вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).

Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное ве­щество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).

Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидораствори­мых веществ становится возможной через почки и желчь.

Биотрансформация при заболеваниях печени.

- 32 -

В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым ак­тивным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глю­куронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболе­ваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би­отрансформация медикаментов, но могут также необратимо меди­каменты повреждать печень.

Повреждения печени, вызванные медикаментами.

Повреждения печени, вызванные лекарствами, могут быть многообразными.Можно различать прямое, зависимое от фазы

повреждения печени, которое можно предусмотеть, и непредус­матриваемое, зависимое от дозы, повреждение печени.

При прямых,предусматриваемых, зависимых от дозы повреж­дениях печени медикамент вследствие биотрансформации превра­щается в токсические метаболиты, которые ковалентно связыва­ются с макромолекулярными составными частями клеток и, таким образом, ведут к повреждению печени, ожирению и некрозу.При­мером зависимости от дозы прямого предусматриваемого повреж­дения печени является интоксикация парацетамолом.

При непрямом, непредусмотренном, зависимом от дозы пов­реждения печени посредством лекарств метаболит вследствие биотрансформации в качестве гаптена может ковалентно быть связан с белком, где метаболит получает антигенные свойства. Таким образом, может произойти образование антител. Повтор­ное введение медикамента может непредсказуемо вести к некро­зу печеночных клеток. Повторный некроз голотаном является примером такого вида повреждения печени. Во многоих случаях патофизиология и биохимия возникновения индуцированных ле­карствами повреждений печени не известны. Хотя эмпирическая связь между различными классами лекарств и морфологическими проявлениями повреждения печени может и быть установлена (таб.34.5), существуют значительные перекрытия в гистологи­ческих образцах, вызванных лекарствами, повреждающих печень

- 33 -

(38).

Физиология циркуляции печени.

Снабжение печени кровью.

Печень снабжается кровь через A.hepatica и V.portae. Тончайшие разветвления A.hepatica и V.portae заканчиваются в синусоидах печени, которые без базальной мембраны образуются из эндотелиальных клеток и купферовских клеток. Посредством просветов между эндотелиальными клетками с величиной пор q 1-2 мкм вещества с молекулярным весом до 25000 могут диффун­дировать из синусоидов в пространство Дисса и таким образом омывать микроворсинки синусоидальной плазматической мембраны гепатоцитов.Эта пористость синусоида для перффузии гепатоци­тов имеет большое значение,поскольку в синусоидах имеет мес­то только небольшое гемодинамическое давление 2-3 мм.рт.ст. От синусоидов кровь воспринимается центральными венами, ко­торые после соединения с большими венами, осуществляют отток крови через V.v.hepaticae в v.cava inferior. Регуляция пече­ночной микроциркуляции производится, главным образом, через артериолы, тонус которых определяется гладкой мускулатурой под воздействием нервных стимулов гормонов и метаболитов (13).

Портальная вена воспринимает кровь из тонкого кишечника, селезенки, поджелудочной железы и желчного пузыря (рис.34.15).

A.hepatica, которая вытекает из Truncus coeliacus, снаб­жают печень артериальной кровью. Около 70-75% кровотока пе­чени производится посредством V.portae, в то время как на

А.hepatica падает 25-30% кровотока. Поскольку поток крови в печени составляет от 100-130 мл/мин/100 г печени, то крово­ток через V.portae составляет около 1000 мл/мин.. Давление в

A.hepatica примерно соответствует аортальному давлению, в то время как давление в воротной вене составляет между 6-10 мм рт.ст.. Давление в синусоидах печени лишь незначительно вы­ше, чем в тончайших печеночных венах и лежит примерно на 2-4 мм рт.ст. выше давления в печеночных венах. Высота давления в портальной вене зависит, с одной стороны, от регуляции по­дачи крови через мезентериальные и спланхнические артериолы и, с другой стороны, от внутрипеченочного сопротивления. Давление в A.hepatica обладает лишь незначительным воздейс-

- 34 -

твием на давление в воротной вене.

Насыщение кислородом крови A.hepatica соответствует тка­невому в других артериях. Насыщение кислородом V.portae в критическом состоянии на 85% выше, чем в периферических ве­нах, но значительно снижается при питании. Снабжение печени кислородом производится в критическом состоянии почти на по­ловину посредством A.hepatica и V.portae, причем, снабжение кислородом печени эффективнее, чем во многих других органах.

Падение давления крови вызывает авторегуляции снабжения крови печени таким образом, что сопротивление сосудов арте­риол A.hepatica падает, чтобы таким образом держать постоян­ный кровоток печени. Наоборот, при понижении давления в во­ротной вене, вероятно, повышается внутрипеченочное порталь­но-венозное сопротивление падает и сосуды максимально расши­ряются.

В снабжении крови печени зависит от взаимодействия A.he­patica и V.portae, таким образом, уменьшенная подача крови через V.portae приводит к подъему подачи крови через A.hepa­tica. Наоборот, уменьшенный кровоток в печени через A.hepa­tica коррегируется не через повышение снабжения кровью через портальную вену. Повышение давления в печеночных венах при­водит через сужение малых артериол к уменьшению подачи крови через A.hepatica.

для определения печеночного кровотока применяются как прямые методы, например, электромагнитное измерение потока, которое производится у людей при хирургическом вскрытиии жи­вота, так и непрямые методы. Непрямые методы основаны на техниках для определения печеночного клиренса какого-либо вещества (например, индоцианового зеленого) по циркуляции или по определению индикаторных кривых разведения (9).

Патофизиология портальной гипертензии.

Давление в портальной вене, если его определять по раз­ности давлений между абсолютным портально-венозным давлением и интраобдаминально измеренным системным венозным давлением (например, свободным давлением в V.hepatica), составляет 3-6 мм рт.ст. в горизонтальном положении тела.

Измерение давления в воротной вене.

Измерение давления  в  воротной вене может производиться

- 35 -

прямо в системе воротной вены или непрямо посредством изме­рения давления крови в том мемсте, которое реагирует на дав­ление в воротной вене.

Прямое измернеие давление в воротной вене может произво­диться посредством пункции системы воротной вены во время операции; посредством введения катетера в воротную вену че­рез вскрытую V.umbilicalis или посредством чрезкожной транс­печеночной пункции воротной вены. Непрямое определение дав­ления в воротной вене может производиться посредством перку­танной пункции пульпы селезенки, возможна так же перкутанная пункция паренхимы печени, а так же посредством измерения давления в закрытых печеночных венах.

При измернии давления в закрытых печеночных венах (WHVP=wedged hepatic vein pussure) давление измеряется пос­редством катетера, который через правое предсердие вводится по верхней полой вене до положения закрытия в периферической печеночной вене. Жидкость внутри катетера, перекрывающего печеночную вену, образует с кровью в печеночной вене, в си­нусоидах и воротной вене непрерывное пространство, так что измеренное давление в катетере отражает давление в синусои­дах печени. Это давление отражает при физиологических усло­виях также давление в воротной вене.

Посредством вводимого в печеночную вену, раздуваемого баллонного катетра становится возможным измерить при помощи раздуваемого баллона давление в перекрытой печеночной вене, а при помощи нераздуваемого баллона можно измерить свободное давление в печеночной вене.

Посредством измерения давления в перекрытой вене можно определить локализацию препятствия потоку, которое приводит к портальной гипертензии. При нахождении препятствия потоку перед синусоидами печени (например, тромбоз воротьной вены) запорное давление печеночной вены нормально, в то время как давление в воротной вене нормально (пренсинусоидально распо­ложенная портальная гипертензия). При рассмотрении кровотока в печеночных синусоидах (например, при алкогольном циррозе) запорное давление в печеночных венах соответствует давлению в воротной вене, так что повышение запорного давления в пе­ченочной вене эквивалентно повышению давления в воротной ве­не (синусоидально обусловленная портальная гипертензия). При наличии постсинусоидального внутрипеченочного препятствия

- 36 -

потоку заапорное давление в  печеночнных  венах  может  быть

меньше, чем давление в воротной вене, поскольку через межси­нусоидальные соединения при измерении запорного давления в печеночной вене может происходить выравнивание давления (постсинусоидально обусловленная внутрипеченочная обструк­ция). Если препятствие потоку локализуется после печени, то все печеночные вены одинаково подвергаются воздействию пре­пятствия потоку (например, Pericarditis constrictiva), поэ­тому запорное давление в печеночной вене повышается эквива­лентно давлению в воротной вене (рис.34.15).

Табл.34.6. Причины портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку

____________________________________________________________

Перед печенью:

Тромбозы

- селезеночная вена

- воротная вена

Внутри печени:

Пресинусоидально

- врожденный фиброз печени

- узелковая регенерация

- миелопролиферативные заболевания

- метастазы в печень

- шистоматозы

Синусоидально

- циррозы

Постсинусоидально

- заболевания, сопровождающиеся закупоркой вены (синдром

Будд-Чиари)

- тромбозы печеночной вены

- венозный клапан печеночных вен

После печени:

- перекрытие каудальной вены печени

- Pericarditis constrictiva

- недостаточность правого сердца

Подразделение портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку.

- 37 -

На основе локализации препятствия потоку портальная ги­пертензия подразделяется на предпеченочно, внутрипеченочно и постпеченочно обусловленную (табл.34.6).

Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия.

Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия обус­ловлена обструкцией системы воротной вены главным образом в форме тромбоза селезеночной вены. Причинами этих тромбозов могут стать инфекции, панкреатиты, опухоли, травмы или ги­перкоагулопатии различного генеза. Артерио-портальные веноз­ные фистулы (например, обусловленные травмами или внутрипе­ченочными новообразованиями) приводят главным образом пос­редством повышенного потока крови в системе воротной к пор­тальной гипертензии. При наличии предпеченочного обусловлен­ной портальной гипертензии повышается давление в воротной вене (например, измерение посредством пункции пульпы селе­зенки), в то время как запорное давление в венах печени ле­жит в пределах нормы. Клинически наблюдают варикозы пищевода и спленомегалия. Как правило, асцит наблюдается лишь тогда, когда дополнительно имеют место повреждения функции печени, которые сопровождаются уменьшением синтеза альбумина. Только при наличии острого тромбоза воротьной вены имеет место ран­нее появления асцита (81, 82).

Внутрипеченочно обусловленная печеночная гипертензия

При наличии внутрипеченочно обусловленной портальной ги­пертензии препятствие потоку находится:

- в пресинусоидальных венах

- в самих синусоидах

- в постсинусоидальных разветвлениях печеночной вены.

Прототипом пресинусоидальных внутрипеченочно обусловлен­ной портальной гипертензии является закупорка малых порталь­ных вен яйцами после инфицирования Schistosoma mansoni или japanicum (69). Также узловые регенерации печени (напри­мер, при синдроме Фелти, при склеродермии или после пересад­ки почки) могут стать причиной пресинусоидальной локализо­ванной портальной гипертензии. Конгенитально-печеночный фиб­роз может стать причиной пресинусоидально расположенной пор-

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8