скачать рефераты
  RSS    

Меню

Быстрый поиск

скачать рефераты

скачать рефератыРеферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот, хо­лестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электроли­тов. Образование жнлчи производится посредством гепатоцитов, при­чем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линей­ного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так назы­ваемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около 11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль вы­деляемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатичес-

- 23 -

кой циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в мину­ту, это обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный по­ток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то же вре­мя около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляют­ся вода и ионы натрия, через межклеточные "тесные соединения" в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот канали­кулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуе­мого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбита-

лом. Он примерно равен зависимому от желчных кислот каналикуляр­ному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неоргани­ческих электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относит­ся к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях печени

Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функ­ций происходят клинические последствия, причем при заболева­ниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кис­лот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синте­за, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в

- 24 -

печени.Понижение интенсивности  биосинтеза  холевой  кислоты

приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с цир­розом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени наруше­но, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запа­са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре­зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д), нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя­желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже­на, так что определение скорости этой конъюгации предлага­лось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо­леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль­фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере­ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро­вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч­ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече­ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37). Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво­дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро­растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста­точности.

- 25 -

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс­трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован­ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор­тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ­ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку по­вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи, причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс­тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв­ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде­ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид­роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис­лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро­ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе (1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован­ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме­нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на­рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис­лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри­мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким

- 26 -

же образом внутрипеченочное повышение  концентраций  желчных

кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Метаболизм билирубина.

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге­моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка­талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс­твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес­кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз­действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-

зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо

и биливердин  IXа  посредством  биливердинредуктазы  цитозоля

происходит восстановление центрального метинового кольца би­ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би­ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю­куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети­кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин­диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно­го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере­нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони­да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-

- 27 -

рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо­лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис­лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери­чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки­шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку­лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит­ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме­ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш­ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом, находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори­мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били­рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль­нейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.

Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом глав­ным источником образования билирубина является гем гемогло­бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов воз­никают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эн­дотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

Участие печени в ежедневном образовании билирубина сос­тавляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми­тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптог­лобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина,поскольку ге-

- 28 -

патоциты воспринимают компоненты гема для образования били­рубина.

Транспорт билирубина

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуро­новой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроно­вой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродс­твом с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким об­разом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не­большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубину­рию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо­лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Посколь­ку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид об­наруживает незначительный печеночный и почечный клиренс, объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.

Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не­конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен­ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не­конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытес­няться при помощи свободных желчных кислот, из мест связыва­ния с более высоким связыванием посредством медикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти­ревматики.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбуми­ном неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билиру­бина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би­лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп-

- 29 -

ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной сто­роне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкури­руют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

После транспорта билирубина через плазматическую мембра­ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт­ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепа­тоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере­водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт­рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образую­щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным поглощением билирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюк­сом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю­даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина в плазме.

После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конку­рируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецер­нируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби­на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро­ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се­цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и хо­лестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори-

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8


Новости

Быстрый поиск

Группа вКонтакте: новости

Пока нет

Новости в Twitter и Facebook

  скачать рефераты              скачать рефераты

Новости

скачать рефераты

© 2010.