Реферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

- 8 -

Окислительный энергетический метаболизм Окисление жирных кислот Цитратный цикл Дыхательная цепь Выделение глюкозы Глюконеогенез Синтез гликогена из лактата Распад гликогена до глюкозы Превращение аминокислот Переход аминокислот до глю­козы Распад аминокислот Синтез мочевины из азота аминокислот	Поглощение глюкозы Гликолиз Синтез гликогена из глюкозы Распад гликогена до лактата Липонеогенез
Обезвреживание Синтез мочевины Оксидативная защита Выделение желчных кислот Выделение билирубина	NН 43 Образование глутамина Биотрансформация

Общая и специальная патофизиология.

Обмен и печень.

Печень в качестве центрального метаболического органа выпол­няет важную роль в обмене углеводов, жиров и протеинов.

Обмен углеводов и печень.

Ключевую роль выполняет печень при поддержании гемостаза глю­козы.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконе­огенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно

- 9 -

100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только пример­но 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается пе­ченью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктоки­назы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводит­ся в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной пе­чени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При ин­фузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследс­твие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувреме­нем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в пече­ни в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляет­ся посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъ­екции галактозы применяется для характеризации функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозого­меостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипог­ликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диабет").Генети­чески обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ве­дут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограниче­ниями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеос­таза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно поло-

- 10 -

вина всех больных с циррозом печени  обнаруживают  патологическую

толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и суль­фанилмочевины сахарный диабет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой сторо­ны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в кро­ви у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерант­ности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резис­тентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следстви­ем уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В не­которых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефек-

тами.Резистентность к инсулину,  с другой стороны, снова приводит

к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепа­тогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперин­сулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?"Догоп"-ре-

гуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсу­лина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистент­ность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.

Гипогликемия.

Напротив, гипогликемия при заболеваниях печени наблюдается редко, поскольку эта функция занимает только примерно 20% парен­химы печени, и чтобы избежать снижения уровня сахара крови до ги­погликемических значений, и поскольку почки могут воспринимать

часть образования глюкозы печенью  при  хронических  заболеваниях

печени.По этой  причине  гипогликемии  прежде  всего  наблюдаются

только при остром гепатите,  который частично является следствием

понижения запасов гликогена, нарушений снабжения глюкозой и нару­шений глюконеогенеза в печени, а также уменьшения степени актива­ции инсулина печенью.

Нарушения метаболизма галактозы.

- 11 -

При галактозэмии имеет место генетический недостаток галакто­зо-1-фосфат-уридилтрансферазы, так что может может возникнуть не­достаток галактозы, галактитела и галактозо-1-фосфата в теле при повреждении функции печени, почек и мозга и при развитии катарак­ты.Поскольку галактоза является составной частью молочного саха­ра, то клиническая симптоматика развивается сразу после рождения и требует немедленного питания младенцев без галактозы.

Болезни запасания гликогена.

Болезни накопления гликогена характеризуются нарушениями ме­таболизма с отложением гликогена в различных органах, в основном, в печени, в мышцах и в почках.В соответствии с генетически обус­ловленным дефектом фермента различают 10 различных типов заболе­вания накопления гликогена (табл.34.2).Господствующее проявление симптомов в печени прежде всего наблюдается при типах 1,3,6, и

9.Клинически при заболеваниях накопления гликогена вследствие уменьшенного освобождения глюкозы из гликогена следует особое внимание обращать на гипогликемию при уменьшении потребления пи­щи, так что становится необходимым последовательное трехчасовое питание в течение дня, а также ночью, во избежание гипогликемии.

Метаболизм белков и печень.

У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и нео­синтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры + печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину. Также и другие белки плазмы, например, фибриноген, факторы свертывания, аль­фа 41 0-антитрипсин, апопротеины, церулоплазмин - синтезируются в ко-

нечном итоге в печени. Необходимые для синтеза белков аминокисло­ты в основном получаются при распаде эндогенных белков, при био­синтезе неэссенциальных аминокислот и из поставляемых с питанием белков, которых следует принимать около 90 г. При уменьшении ежедневного подвода белков до 45 г возникает отрицательный баланс азота.

Обмен аминокислот и печень.

Пчень занимает такие центральное место в аминокислотном обме­не (рис.34.4) (29). Спектр аминокислот, подвозимых в крови пор-

- 12 -

тальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку

аминокислоты частично  могут  распадаться  до мочевины,  частично

участвуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит че­рез печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно рас­падаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и мети­онин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеноч­ной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены.Ами­нокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном моз­ге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокис­лоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленными цепя­ми за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, прев­ращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютама­та.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и слу­жит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глюта­мина через цикл мочевины.Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является не­обратимым.

Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.

Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мочевины проис­ходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата пос­редством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы.Синтез и расщепление глюта­мина происходит совместно в глютаминовом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мо­чевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза

имеет незначительное  сродство  с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по

- 13 -

сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютами­нового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких кон­центрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезв­реживаются при токе перипортальной крови от перипортального в пе­ривенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследс­твие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в периве­нозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиоло­гических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глю­тамина.

Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами ам­мония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким обра­зом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.

При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость син­теза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Скорость син­теза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мо­чевины, расходуется больше бикарбоната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).

Нарушения метаболизма аминокислот

и синтеза мочевины при болезнях печени.

При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функ­циональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.

Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях пе­чени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания арома­тических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гипе-

- 14 -

ринсулинемии.Гиперинсулинемия обусловлена   повышенным   распадом

аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и

жировой ткани (84) и,  следовательно, к понижению содержания этих

аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических аминокис-

лот в плазме  при  хронических  заболеваниях  печени  объяснсется

уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие наруше­ния функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных фер­ментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - трип­тофанпирролаза, в печени понижено (84).

Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содер­жания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повы­шение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических ами­нокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле моче­вины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается морфологически перипортальный реги­он, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболи­ческий алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезврежива­ния аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).

При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к мета­болическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения мета­болизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических бо­лезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе из­менений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеноч­ной энцефалопатии.

Нарушения метаболизма белка при заболеваниях печени.

Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отра­жать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.

- 15 -

Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражени­ем пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта раз­бавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повы­шения экстраваскулярного запаса альбумина.Таким образом, при ха­рактеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.

У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обоз­начает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбу­мина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8