Реферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбу­минемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормаль­ным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму мо­жет нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезиро­ванного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким об­разом, несмотря на нормальный синтез альбумина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, кото­рое составляет около 3-х недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением производительности синте­за в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.

Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемостазе, поскольку она ответственна за синтез большинства факторов сверты­вания и за распад фибринолитических факторов.Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нужда­ются в витамине К.Тяжелые острые болезни печени могут, посредс­твом выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время по­лужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фиб­риногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факторов свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, ко­торый в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике всасывает-

- 16 -

ся при участии желчных кислот и образуется  микробами  кишечника,

то мальабсорбция,  застойная  желтуха  и стерилизация содержимого

кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследс­твие дефицита витамина К.  Введение витамина К устраняет при нор­мальной функции печени эти нарушения свертывания.

Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях пече­ночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэс­теразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме по­нижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез. матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени со­держит три основные группы макромолекул:

1. Коллаген; 2. Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе печениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).

Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на од­ну четверть пролином и гидрооксипролином. Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.

В печени человека можновыделить пять различных типов коллаге­на, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, кото­рый составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса пече­ни, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содер­жать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормаль­ной печени человека количественно представляют собой менее значи­мые компоненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином ко­личественном выражении, в области портального факта, в пространс­тве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способ­ны к синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержа­ние коллагена.При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве

- 17 -

предстадий сначала образуется препроколлаген и  после  отщепления

аминокислот получается  преколлаген,  гидроксилированием остатков

лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролин­гидроксилазой.Определение активности печеночной пролингидроксила­зы в пунктатах печени применяется для характеристики коллагенсин­тетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколла­ген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточ­но,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколла­генпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоимму­нологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.

Метаболизм липидов и липопротеинов в печени.

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липоп­ротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтранс­феразы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с коротки­ми и средними цепями транспортируются из пищи через воротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пищи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопротеилипазы превращаются в остатки хило­микрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов пе­чени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холес­терином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кислоты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопро­теина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, так­же при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП

- 18 -

(рис.34.6).ЛПНП представляют  собой  для  переферических   клеток

главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП восп­ринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосо­мальными ферментами разрушаются на компоненты.В гепатоцитах повы­шение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, акти­вацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накоп­ление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, нако­нец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов пог­лощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии ле­цитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, кото­рый переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспор­тируется к печени и там образует запас холестерина, который ис­пользуется для желчной секреции холестерина, распада желчных кис­лот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.

Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повы­шение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уро­вень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью леци­тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хро­нической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свобод­ного холестерина и лецитина в крови.

- 19 -

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется пониже­нием активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержа­ния эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения ак­тивности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый ли­попротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холесте­рина, наряду со свободным холестерином.

Метаболизм и кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот.

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля­ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желч­ных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокисло­тами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринима­ются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется

- 20 -

гепатоцитами из  крови воротной вены и поступает в переферическую

циркуляцию, так что  при  физиологических  условиях  концентрация

желчных кислот  в  переферической крови составляет 120-200 мкг/дл

(3-5 мкмоль/л),  что очень низко.Циркулирующие  в  переферической

крови желчные  кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстра­гирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким спосо­бом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экс­тракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестери­на.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилирова­нии холестерина при воздействии расположенной в микросомах холес­терин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование хо­лестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желч­ных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регу­лируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес­тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования пос­редством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гид­роксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, при­чем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихо­левой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холе­вой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно

- 21 -

также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование

желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи  этих

конъюгаций повышается  растворимость  желчных кислот.Выделяемые с

желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасы­ваются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактери­альных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значе­ние рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных не­конъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особеннос­ти, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидрокси­лированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздош­ной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подверга­ются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих фер­ментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизиро­ванию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилиро­вания из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кис­лоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену. Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключитель-

но кровью  воротной  вены  переводятся в печень.  В крови желчные

кислоты транспортируются главным образом с  альбумином,  а  также

будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови во­ротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.

- 22 -

Поглощение желчных кислот или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, кото­рый определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кине-

тикой Михаэлиса-Ментена.  При этом максимальная скорость поглощея

(V 4max 0) печенью  желчных кислот больше,  чем транспортный максимум

(Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит сек­реция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутрикле­точный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходи­мую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Рецепторные и транспортные белки ге­патоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8