Научная работа: Структура и регуляция активности ферментов подсемейства 3А цитохрома Р-450

Ther 1996; 276: 912±917.]. Такая гипотеза могла бы объяснить, почему множество предполагаемых клинических испытаний будет не в состоянии показывать статистически достоверное снижение клиренса теофиллина, при совместной терапии с эритромицином [4/ Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokin 1992; 23: 106±131.].

Карбамазепин.

Данные из многочисленных историй болезни и некоторых исследований хорошо освещают взаимодействие между эритромицином и карбамазепином. Назначение карбамазепина с макролидом приводило к четырехкратному увеличению сывороточной концентрации карбамазепина, причем со степенью взаимодействия, связанного с дозой эритромицина [8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122]. У пациентов, получающих карбамазепин серьезные проявления токсичности происходят в пределах 3 дней от начала терапии эритромицином или кларитромицином. Механизм, лежащий в основе этого явления в ингибировании макролидами CYP 3A4 изоформы, для которой карбамазепин является [81/ Barzaghi N, Gatti G, Crema F, et al. Inhibition by erythromycin of the conversion of carbamazepine to its active 10,11-epoxide metabolite. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 936±938.] субстратом. Однако азитромицин и диритромицин свободны от взаимодействия с карбамазепином [42/ Watkins VS, Polk RE, Stotka JL. Drug interactions of macrolides: emphasis on dirithro-mycin. Ann Pharmacother 1997; 31: 349±356., 43/ Garey KW, Amsden GW. Intravenous azithromycin. Ann Pharmacother 1999; 33: 218±228.].

Антигистаминные средства.

Терфенадин - антигистамин, не обладающий седативным эффектом подвергается почти полной первичной биотрансформации и формированию окисленного метаболита посредством CYP 3A4. У восприимчивых индивидуумах, акумуляция основного состава может вызывать увиличение интервала QT, которое может закончиться трепетанием или мерцанием миокарда [82/ Kivisto KT, Neuvonen PJ, Klotz U. Inhibition of terfenadine metabolism: pharmaco-kinetic and pharmacodynamic

consequences. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 1±5.]. Лоратадин, другой антагонист H1-рецепторов, метаболизируется в организме человека CYP 3A4 и в меньшей степени, CYP 2D6 [83/ Yumibe N, Huie K, Chen KJ, Clement RP, Caten MN. IdentiÆcation of human liver cytochrome P450s involved in the microsomal metabolism of the antihistaminic drug loratadine (Abstract). J Allergy Clin Immunol 1994; 93 (:1 Part;

2): 234.]. Однако, никакие изменения интервала QT и других побочных явлений при приеме лоратадина не наблюдалось. Carr и другие. [85/ Yumibe N, Huie K, Chen KJ, Clement RP, Caten MN. IdentiÆcation of human liver cytochrome P450s involved in

the microsomal metabolism of the antihistaminic drug loratadine (Abstract). J Allergy Clin Immunol 1994; 93 (:1 Part; 2): 234.] оценивали потенциал для взаимодействия между кларитромицином, назначаемым в дозе (500 мг) два раза в день, ежедневно, в течение 10 дней, и лоратадином в исследовании на здоровых добровольцах. Кларитромицин увеличил стационарный максимум наблюдаемой плазменной концентрации и AUC по интервалу дозирования для лоратадина (+36 % и +76 %) и для дезкарбоэтокси-лоратадина, активного метаболита лоратадина (+69 % и +49 %). Никакая связь между электрокардиографическими и фармакокинетическими взаимодействиями не наблюдалось. Астемизол, так же как и лоратадин подвергается первичному метаболизму до активных метаболитов и, подобно терфенадину, первичный состав обладает кардиотоксическим действием [82/ Kivisto KT, Neuvonen PJ, Klotz U. Inhibition of terfenadine metabolism: pharmaco-kinetic and harmacodynamic consequences. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 1±5.].

Препараты спорыньи.

Наблюдаемый клинически эрготизм следовал из совместного применения препаратов спорыньи и эритромицина [87/ Ghali R, DeLean J, Douville Y, et al. Erythromycin-associated ergotamine intoxication: arteriographic and electrophysiologic

analysis of a rare cause of severe ischemia of the lower extremities and associated ischemic neuropathy. Ann Vasc Surg 1993; 7: 291±297.]. Этот неблагоприятный эффект приписывают ингибированию макролидами CYP 3A4, который метаболизирует препараты спорыньи. Клинический случай эрготизма с ишемией языка, вызванный взаимодействием кларитромицина и эрготамина был описан авторами [88/ Horowitz RS, Dart RC, Gomez HF. Clinical ergotism with lingual ischemia induced by clarithromycin±ergotamine interaction. Arch Intern Med 1996; 156: 456±458.

Macrolide-induced metabolic drug interactions f2000 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 50, 285±295 295]. До сих пор, однако, никакой случай такого взаимодействия не был сообщен относительно азитромицина или диритромицина.

[Macrolide ± induced clinically relevant drug interactions with cytochrome P-450A (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin .Jean Frederic Westphal 2000]

Следует отметить, что изоформа 3А принимает участие в метаболизме многих лекарственных препаратов применяемых в онкологии, в том числе и токсанов.

Токсаны.

Доцетаксел метаболизируется цитохромом CYP3A4. Таким образом, вн/видовая изменчивость активности CYP3A4 частично ответственна за различия в токсичности и клиренса. В єксперименте, проведенном авторами, двадцати одному пациенту в тяжелом состоянии, с диагнозом саркомы с наличием метастазов, без предыдущего лечения был назначен доцетаксел в дозе 100 мг/м2. Печеночная активность CYP3A4 у каждого пациента была измерена посредством [14C-N-метил] эритромицинового дыхательного теста (ERMBT). Пробы крови отбирались выборочно за следующие сутки после фармакокинетического анализа. Фенотипическая экспрессия печеночной CYP3A4 активности, измеренная ERMBT, была различна по 20 составляющим (применяли 14 C, выдыхая в течении 1 часа, среднее значение 2.53 %; диапазон, 0.25-5.35 %), что является подобным нормам контроля популяции . Клиренс доцетаксела различался, по 6 уровням показателей (средний, 21.0 л/ч/м2; диапазон, 5.4-29.1 л/ч/м2). ERMBT выявлялся лучшим предиктором клиренса доцетаксела, по сравнению с сывороточной аланин аминотрансферазой, альбумином, щелочной фосфотазой, или сывороточной альфа-1-кислым гликопротеином. Естественный уровень ERMBT составлял 67 % внутривидовых вариаций клиренса. Мультивариантный анализ показал, что естественный уровень ERMBT и альбумина вместе составляет 72 % внутривидовых вариаций в клиренсе. Самая высокая токсичность была отмечена у пациентов с самым низким ERMBT. Таким образом, активность CYP3A4 в печени самый мощный предиктор клиренса доцетаксела и составляет большинство его внутривидовых вариаций. [Malingre MM, Richel DJ, Beijnen JH, Rosing H, Koopman FJ, Ten Bokkel Huinink WW, Schot ME, Schellens JH Coadministration of cyclosporine strongly enhances the oral bioavailability of docetaxel.J Clin Oncol 2001 Feb 15;19(4):1160-6 Related Articles, Books, LinkOut] Пациенты с низкой активностью CYP3A4 составляют группу риска (из за сниженного клиренса) и могут, таким образом, испытывать большую токсичность при приеме доцетаксела. Пациенты с высокой активностью CYP3A4 могут принимать субоптимальные дозы. Измеряя активность CYP3A4, ERMBT может быть клинически полезен в расчете доз субстратов CYP3A4, подобных доцетакселу. Совместное применение перорально циклоспорина, субстрата 3A4, значительно увеличивало биоэффективность доцетаксела. Средняя (+ /- SD) область под концентрационно-разовой кривой (AUC) у пациентов, которые получали перорально доцетаксел в дозе 75 мг/м2 без циклоспорина, была 0.37 + /- 0.33 мг.ч/л и 2.71 + /- 1.81 мг.ч/л для той же самой пероральной дозы доцетаксела с циклоспорином. Абсолютная биоэффективность перорального приема доцетаксела была 8 % + /- 6 % без, и 90 % + /- 44 % в комбинации с циклоспорином.[Hirth J, Watkins PB, Strawderman M, Schott A, Bruno R, Baker LH The effect of an individual's cytochrome CYP3A4 activity on docetaxel clearance Clin Cancer Res. 2000 Apr;6(4):1203-4.]

Как известно, кортизол метаболизируется цитохромом P450 (CYP3A4) и экскретируется с мочей, в виде 6-бета-гидроксикортизола (6beta-OHF) и свободного кортизола (FC), доцетаксел - также метаболизируется печеночным CYP3A4. Кортизол метаболизируется цитохромом P450 (CYP3A4) и экскретируется с мочей, в виде 6-бета-гидроксикортизола (6beta-OHF) и свободного кортизола (FC), доцетаксел - также метаболизируется печеночным CYP3A4. Данным методом авторами была изучена корреляция между фармакокинетикой доцетаксела и индивидуальной вариабельностью активности CYP3A4. После приема кортизола, общая сумма экскреции за 24 часа в моче 6бета-OHF (T6beta-OHF) резко увеличелась относительно исходного уровня (примерно в 60 раз), и составляла в среднем 12,273 + /- 4,076 мкг/d (означает + /- SD). Клиренс доцетаксела и область под концентрация-разовой кривой составляли в среднем 24.5 + /- 6.4 л/ч/м2 и 2.66 + /- 0.91 мг/л 8729. H. Превосходная корреляция наблюдалась между клиренсом доцетаксела и T6beta-OHF (r=.867). В многопрофильном анализе, T6beta-OHF (P < 001), альфа-1-кислый гликопротеин (P <004), AST (P = 007), и возраст (P = 022) знаменательно коррелировались с клиренсом доцетаксела.[Yamamoto N, Tamura T, Kamiya Y, Sekine I, Kunitoh H, Saijo N. LinkOutCorrelation between docetaxel clearance and estimated cytochrome P450 activity by urinary metabolite of exogenous cortisol. JClinOncol2000 Jun;18(11):2301-8 Related Articles, Books]

Органофосфатные пестициды.

CYP3A4 также играет важную роль в метаболизме органофосфатных пестицидов (OPs), например хлорпирифоса (Tang et al., 2001.) и паратиона О,О-диэтил-О-паранитрофенилтиофосфата (Butler and Murray, 1997; Eaton, 2000). Хлорпирифос - часто используемый OP инсектицид широкого спектра, который проявлят токсичность посредством ингибирования ацетилхолинэстеразы (Chambers, 1992 ). OPs ингибирует ацетилхолтнэстеразу, вызывая накопление нейромедиатора ацетилхолина в нервных и нервно-мышечных синапсах. Эти OPS используются как фосфоротиоат (P= S), который является очень слабым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Однако, OPs преобразуется in vivo CYP ферментами из (P = S) до активного фосфатного эфира или оксона (P = O), который является мощным ингибитором ацетилхолтнэстеразы (Chambers, 1992).

Афлатоксин.

Shimada и Guengerich (1989) представили интересные доказательства о том, что главный катализатор, вовлеченный в биоактивацию гепатоканцерогена афлатоксина B (1) до его генотоксичной 2,3-эпоксид производной является нифидипин оксидаза, P450 белок, который также катализирует окисление нифидипина и других дигидропиридинов, квинидина, антибиотиков макролидов, различных стероидов, и других веществ. Уровни этого P450 фермента имеют большую амплитуду внутривидовых колебаний у людей, очевидно в широком унимодальном распределении (Schellens и другие., 1988). In vitro и in vivo было доказано, что проявление фермента может быть индуцировано барбитуратами, некоторыми стероидами, и макролидами. Так как активность фермента может быть оценена атравматичными исследованиями, стало возможным проверить гипотезу о связи рака печени с уровнем окислительного метаболизма в популяциях, в которых высоко потребление афлатоксина. Рак печени, главная причина преждевременной смерти в многих областях Африки и Азии, имеет инцидентность, которая строго коррелировала в областях с экспозицией к афлатоксину B(1). AFB (1) - микотоксин, производной разновидностью Aspergillus, и результатов экспозиции у человека преимущественно от потребления пищевых продуктов, загрязненных плесенью во время хранения. Канцерогенность их связана с конверсией до 8,9-оксида печеночным цитохром P450-зависимой системой монооксигеназ. Forrester и др. (1990) обнаружили, что уровни метаболической активации AFB (1) высоко коррелировали, и с уровнем белков CYP3A семейства генов и с полным содержанием в микросомах печени человека цитохрома P450.

Рассмотрим различные по механизму группы ингибиторов.

Макролиды, и подобные им ингибиторы относятся к группе быстро обратимых ингибиторов. Прямое быстро обратимое ингибирование есть закрепление ингибитора или его метаболита к CYP3A, оно было идентифицировано и являлось результатом конкурентного или неконкурентного ингибирования, степень которого определялась константой степени родства связи субстрата и ингибитора к ферменту и концентрации ингибитора. Критический фактор представлен соотношением ингибированного внутреннего клиренса в отсутствии ингибитора, так называемый "индекс ингибирования",- что есть отношение концентрации ингибитора к ее значению Ki [78, 79]. Таким образом, наиболее мощные обратимые CYP3A ингибиторы, которые включают азоловые противогрибковые препараты и первое поколение HIV ингибиторов протеаз, имеют значения Ki ниже 1 µM (Таблица 4). Другие лекпрепарпаты, известные как ингибиторы in vivo демонстрируют значения Ki, по меньшей мере в микромолярном диапазоне, явления мощного ингибирования не характерны для химических соединений со значениями Ki большее чем 75-100 µM (Таблица 4) потому что достаточно высокие уровни клинически не достигнуты.

Таблица 5 - Обратимые ингибиторы CYP3A- зависимого метаболизма человека.

Другая группа ингибиторов, к которой относятся некоторые 17-этинил замещаемые стероиды, например этинилэстрадиол, гестоден, и левоноргестрол, считаются необратимыми ингибиторами и инактивируют человеческий CYP3A в NADPH- и временно зависимом режиме [115, 116]. Антигестациозное средство, мифепристон (RU-486), также входило бы в эту категорию, но подтверждения данных о том, производит ли суицидальную инактивацию CYP3A у людей, еще не было получено. Недавно, экспериментальный препарат фуранопиридин, HIV ингибитор протеаз был признан высоко мощным и селективным по механизму ингибитором CYP3A [117], и это свойство было фактором, который сыграл отрицательную роль для фуранопиридина как кандидата на рынок лекарственных средств. Суммируя вышесказанное, возникает вопрос, обладают ли другие фураны подобными ингибирующими CYP3A свойствами. В этом отношении, интересно то, что 6 ', 7 '-дигироксибергамоттин, фуранокумарин, присутствуют в соке грейпфрута, прием которого может ингибировать первичный метаболизм CYP3A субстратов [118, 119]. Прием одного стакана сока грейпфрута демонстрировал значительное повышение оральной биодоступности различных медикаментов, часто используемых при лечении различных потологий, включая фелодипин, нифедипин, верапамил, этинилэстрадиол и циклоспорин A. Механизм этого эффекта состоит в мощном ингибировании метаболизма, что происходит ранее чем, абсорбция, так как многие из медикаментов, на которые воздействует сок, хорошо абсорбируюися и без присудствия сока грейпфрута. Большинство лекпрепаратов, на метаболизм которых воздействует сок грейпфрута, как известно, прежде всего метаболизируются CYP3A4, который является наиболее широко представленным цитохромом P450 в печени и энтероцитах, которые покрывают полость тонкой кишки. Lown и др. (1997) отметил, что главное местонахождение CYP3A4, на которое воздействует сок грейпфрута, представлено скорее тонкой кишкой, чем печенью. Т.е некоторые лекпрепараты, на которые воздействует сок грейпфрута сначала метаболизировались CYP3A4 в тонкой кишке. Кроме того, сок грейпфрута кажется, не влияет на клиренс CYP3A4 субстратов, когда они вводятся внутривенно. Наконец, первичный эффект сока грейпфрута при пероральном приеме медикаментов увеличивал пиковую серологическую концентрацию с небольшим изменением в последующей скорости элиминации, как измерено Т1/2. Lown и др. (1997) оценил эффект повторного приема сока грейпфрута на экспрессии CYP3A4 у 10 здоровых людей, которым давали 8 унций сока грейпфрута 3 раза в день в течение 6 дней. Они нашли, что сок грейпфрута не изменял уровней печеночной активности CYP3A4, а также ободочной кишки CYP3A5, или концентраций в тонкой кишке P-гликопротеида, а также, CYP1A1, и CYP2D6. Напротив, концентрация CYP3A4 в энтероцитах упала на 62 % без соответствующего изменения в CYP3A4 mRNA уровней. Кроме того, концентрации CYP3A4 энтероцитов, измеренные перед потреблением сока грейпфрута, коррелировали с увеличением пиковой серологической концентрации вовремя приема фелодипина с первым или шестнадцатым стаканом сока грейпфрута относительно воды. Lown и др. (1997) утверждают, что механизм эффекта сока грейпфрута на кинетику орального приема фелодипина в ее селективном снижении регуляции CYP3A4 в тонкой кишке. Не имелось никакого уменьшения эффекта сока грейпфрута через какое-либо время. Они наблюдали снижение регуляции CYP3A5 белка также как CYP3A4 белка. Кроме того, обнаружено, что этот эффект ассоциируется с аутокаталитической деструкцией кишечного контингента CYP3A, как in vitro [120], так и in vivo [121]. 6', 7'-дигидроксибергамоттин демонстрировал угнетение каталитической активности CYP3A in vitro [122].

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6