Научная работа: Структура и регуляция активности ферментов подсемейства 3А цитохрома Р-450
Нейролептические средства.
1) Клозапин - новое нейролептическое средство, используемое при лечении шизофрении, стойкой к другим нейролептикам. Эритромицин взаимодействовал с этим средством, посредством ингибирования его метаболического клиренса, что выражалось в серьезных побочных эффектах включая сонливость, дезориентировку, расстройства координации движений и способности передвигаться, связанные с совместным применением эритромицина и клозапина (Таблица 3) [32/ Glassner Cohen LG, Chesley S, Eugenio S, et al. Erythromycin-induced clozapin toxic reaction. Arch Intern Med 1996; 156: 675±677., 33/ Funderberg LG, Vertrees JE, True JE. Seizure following addition of erythromycin to clozapin treatment. Am J Psychiatry1994; 151: 1840±1841.]. В фармакокинетическом исследовании, кларитромицин в дозировке (500 мг) два раза в день, ежедневно, в течение 5 дней, ингибировал метаболический клиренс (CYP3A-зависимый) другого нецролептика -пимозида, в результате получены данные о повышении плазменной концентрации, значительном увиличении интервала QT и увиличении риска развития явлений кардиотоксичности [35/ Desta Z, Kerbusch T, Flockhart DA. Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizers of cytochrome P-450 2D6 (CYP 2D6). Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 10±20.].
Цизаприд.
Цизаприд- широко используемое лекарственное средство при желудочно-пищеводном рефлюксе, гастропарезе, и диспепсии. Этот препарат подвергается интенсивному первичному метаболизму, и в печени и кишечнике [36/ Barone JA, Jessen LM, Colaizzi JL, Bierman RH. Cisapride: a gastrointestinal prokinetic drug. Ann Pharmacother 1994; 28:488±500.Macrolide-induced metabolic drug interactions
f2000 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 50, 285±295 293]. Случаи возникновения тахикардии и экстрасистолии при приеме цизаприда известны и число их уже более чем 13000[37/ Imman W, Kubota K. Tachycardia during cisapride treatment.Br Med J 1992; 305: 1019.]. Первые сообщения о возникновении аритмии, как результата взаимодействия между лекарственными препаратами было получено при совместном применении цизаприда с эритромицином [38/ Bran S, Murray W, Hirsch IB, Plamer JP. Long QT syndrome during high-dose cisapride. Arch Intern Med 1995; 155:765±768.]; наблюдалось увеличение интервала QT на 550м.с. от нормального начального значения с прогрессией направленной к полиморфной неподтвержденной желудочной тахикардии. Более чем 50 % сообщений о трепетании, мерцании миокарда, удлиннении интервалов QT, и смертных случаях, связанных с приемом цизаприда связаны с его взаимодействием с препаратами, известными, как ингибиторы CYP3A4. [39/ Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmia. NEngl J Med 1996; 335: 290±291.]. Факторы риска для развития аритмии были идентифицированы, ими оказались наличие в анамнезе стенокардии и аритмий, почечной недостаточности, и нарушений электролитного баланса (включая гипокалиемию, гипомагниемию, и гипокальциемия) [39/ Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmia. NEngl J Med 1996; 335: 290±291.]. Кларитромицин демонстрирует вышеуказанные побочные явления при назначении в комбинации с цизапридом [40/ Piquette RK. Torsade de pointes induced by cisapride/clarythromycin interaction. Ann Pharmacother 1999;33: 22±26]. Данные полученные при анализе историй болезни и независимых исследований относительно этого взаимодействия представлены в Таблице 1. Потенцирование кардиотоксического эффекта цизаприда, следующего из ингибирования CYP 3A4 ± связанного метаболизма производится при совместном приеме с кларитромицином [40/ Piquette RK. Torsade de pointes induced by cisapride/clarythromycin interaction. Ann Pharmacother 1999; 33: 22±26. 41/ Van Haarst AD, Van Kloster GA, Van Gerven JM, et al. The inØuence of cisapride and clarithromycin on QT intervals in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 542±546.] что является механизмом, лежащим в основе побочной реакции лекарственного препарата.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы.
Эти средства метаболизируются CYP 3A4 и оказывают связанные с дозой токсические эффекты на скелетную мышцу, начиная с рассеянной миалгии и миопатии вплоть до острого рабдомиолизиса [44/ Illingworth DR, Tobert JA. A review of clinical trials comparing HMG-CoA inhibitors. Clin Ther 1994; 16:366±385.]. В клиническом фармакокинетическом исследовании, эритромицин в дозе (500 мг) два раза в сутки, ежедневно, в течение 2 дней увеличивал AUC симвастатина в сыворотке в шесть раз [45/ Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177±182.], что стало возможно именно благодаря игибирующему эффекту эритромицина на CYP 3A4. Для того что бы избежать таких осложнений, как острый рабдомиолизис необходимо избегать совместного применения эритромицина и симвастатина, а в случае с ловастатином ограничить суточную дозу до 20 мг [8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122.]. Рабдомиолизис также был в числе осложнений при назначении ловастатина и кларитромицина или азитромицина (одна история болезни каждого случая, Таблица 1) [46/ Grunden JW, Fisher KA. Lovastatin-induced rhabdomyolysis possibly associated with clarithromycin and azithromycin. AnnPharmacother 1997; 31: 859±863.]. Поэтому, неблагоприятные эффекты, подобно увиличения сывороточной креатин-киназы и мышечная слабость, должны насторожить при назначении одной из вышеупомянутых схем.
Антиаритмические средства.
Антиаритмическое средство 4 класса IA квинидин элиминируется из организма прежде всего посредством биотрансформации в печени, и приблизительно 50 % его метаболизма катализируется CYP 3A4 [47/ Guengerich FP, Muller Enoch D, Blair IA. Oxidation of quinidine by human liver cytochrome. Mol Pharmacol 1986; 30: 287±295.
]. Spinler и др. [48/ Spinler SA, Cheng JW, Kindwall KE, Charland SL. Possible
inhibition of hepatic metabolism of quinidine by erythromycin. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 89±94.] сообщили о том, что назначение внутривенно эритромицина лактобионата в дозе (1 г.) четыре раза в сутки, ежедневно, при длительной терапии квинидином закончилось уменьшением до 50 % общего клиренса квинидина после 5 дней терапии. В открытом клиническом исследовании на здоровых добровольцах, фармакокинетические аспекты применения разовой оральной дозы квинидина (200 мг), оценивали до и в течении терапии эритромицином в дозе (250 мг) 4 раза в сутки, в течении 7 дней [49/ Damkier P, Hansen LL, Brosen K. Effect of diclofenac,
disulÆram, itraconazole, grapefruit juice, and erythromycin on the pharmacokinetics of quinidine. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 829±838.]. Прием эритромицина снижал общий клиренс квинидина, а так же его частичный клиренс с 3 -гидроксилированием и N-окислением на 34, 50 и 33 %, среднее Cmax увеличевалось на 39 %, ингибирование актиности печеночного и кишечного CYP 3A4, за счет эритромицина, объясняло эти наблюдения, в то время как роль P-gp в этом процессе была вспомогательной. Были зарегистрированы случаи угрожающей жизни желудочковой аритмии, котроя являлась следствием взаимодействия между дизопирамидом и эритромицином [51/ Ragosta M, Weihl AC, Rosenfeld LE. Potentially fatal interaction between erythromycin and disopyramide. Am J Med 1989; 86: 465±466.].А один случай, о результатах взаимодействия с кларитромицином (Таблица 1) стал известен недавно [52/ Paar D, Terjung B, Sauerbruch T. Life±threatening interaction between clarithromycin and disopyramide. Lancet 1997; 249: 326±327.]. Во всех этих случаях, серьезная желудочковая аритмия была вызвана увиличением интервала QT, до 600 м.с.
Варфарин.
Имеются сообщения об увеличении гипопротромбинэмического эффекта варфарина натрия после назначения эритромицина [8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122., 25/ Amsden GW. Macrolides versus azalides: a drug interaction update. Ann Pharmacother 1995; 29: 906±917.]. Протромбиновое время увеличилось вдвое после 7 дней терапии и его увиличение связывались с возникающими осложнениями. Однако, имеется несоответствие между такими данными и изменениями, наблюдаемыми в фармакокинетических исследованиях [53/ Bachmann K, Schwartz JL, Forney R, Frogameni A, Jauregi LE. The effect of erythromycin on the disposition kinetics of warfarin. Pharmacology 1984; 28: 171±176. , 54/ Weibert RT, Lorentz SM, Townsend RJ, Cook CE, Klauber MR, Jagger PI. Effects of erythromycin in patients receiving long-term warfarin therapy. Clin Pharm 1989; 8: 210±214.]. Например в исследовании, проведенном Bachman и др. [53/ Bachmann K, Schwartz JL, Forney R, Frogameni A, Jauregi LE. The effect of erythromycin on the disposition kinetics of warfarin. Pharmacology 1984; 28: 171±176.], эритромицин снижал клиренс варфарина на 14 % у здоровых добровольцев. Варфарин - рацемическая смесь R- и S-варфарина, с S-формой связывают увеличение мощности препарата. Обе формы превращаются при метаболизме цитохромом P-450 с преобладающей причастностью CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, и CYP 3A4 [55/ Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther 1997; 73: 67±74.]. S-варфарин превращается при обмене веществ прежде всего CYP 2C9, в то время как CYP 1A2 и CYP 3A4 преобладают в метаболизме R-варфарина. Относительно ограниченные изменения в фармакокинетике варфарина у здоровых добровольцев проявляются при назначении с эритромицином, когда происходит совместное ингибирование CYP 3A4, и в меньшей степени CYP 1A2 [2/ Slaughter RL, Edwards DJ. Recent advances: the cytochrome P ± 450 enzymes. Ann Pharmacother 1995; 29: 619±624. Jean Frederic Westphal 292 f2000 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 50, 285±295, 56/ Chang TK, Gonzales FJ, Waxman DJ. Evaluation of triacetyloleandomycin, a-naphtho-Øavone and diethyldithiocarbamate as selective chemical probes for inhibition of human cytochrome P450. Arch Biochem Biophys 1994; 311: 437±442.]. Следовательно, это взаимодействие лекарственных средств будет увеличивать силу и продолжительность эффектов друг друга. Что же касается полусинтетических макролидов, то известно, что только четыре случая взаимодействия с варфарином были опубликованы, включая кларитромицин и азитромицин [59/ Recker MW, Kier KL. Potential interaction between clarithromycin and warfarin. Ann Pharmacother 1997; 31: 996±998.,60/ Gooderham MJ, Bolli P, Fernandez PG. Concomitant digoxin toxicity and warfarin interaction in a patient receiving clarithromycin. Ann Pharmacother 1999; 33: 796±799.,61/ Lane G. Increased hypoprothrombinemic effect of warfarin possibly induced by azithro-mycin (letter). Ann Pharmacother 1996; 30: 884±885., 62/ Woldtvedt BR, Cahoon CL, Bradley LA, Miller SJ. Possible increased nticoagulation effect of warfarin induced by azithromycin (letter). Ann Pharmacother 1998; 32: 269±270.]. Диритромицин не имеет никакого эффекта на протромбиновое ремя у здоровых добровольцев, получающих варфарин [42/ Watkins VS, Polk RE, Stotka JL. Drug interactions of macrolides: emphasis on dirithro-mycin. Ann Pharmacother 1997; 31: 349±356.] (Таблица 1).
Иммуносупрессоры.
Иммуносупрессор циклоспорин интенсивно метаболизируется CYP 3A , что само по себе создает значительный потенциал для взаимодействия с другими субстратами, [63/ Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (Part I). Clin Pharmacokinet 1990; 19: 319±332.]. Циклоспорин имеет низкий терапевтический индекс, и его почечная токсичность является связанной с его концентрацией. В сообщениях о многочисленных клинических исследованиях присутствуют данные о значительном увеличении AUC на фоне снижения клиренса циклоспорина после приема эритромицина [63/ Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (Part I). Clin Pharmacokinet 1990; 19:319±332.].
Считается, что не только CYP 3A4, но и Pgp играет роль в фармакокинетике циклоспорина. Gupta и др. [68/ Gupta SK, Bakran A, Johnson RW, Rowland M.
Erythromycin enhances the absorption of cyclosporin (letter). Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 401±402.] считают, что эритромицин увеличивает абсолютную биодоступность перорально назначаемого циклоспорина. Этот эффект мог бы быть приписан снижению пресистемного метаболизма циклоспорина в кишечнике в результате эритромицин –индуцированного ингибирования CYP 3A4 кишечника. Однако, учитывая, что P-gp - также присутствует в кишечных эпителиоцитах [17/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7735±7738., 69/ Greiner B, Eichelbaum R, Fritz P, et al. The role of intestinal P-glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampin.J Clin Invest 1999; 104: 147±153.], и что эритромицин демонстрирует ингибирование экспрессии P-gp на линиях опухолевых клеток in vitro [23/ Hofsli E, Nissen-Meyer J. Reversal of drug resistance by erythromycin: erythromycin increases the accumulation of actinomycin D and doxorubicin in multi-drug resistant cells. Int J Cancer 1989; 44: 149±154.], увеличение биодоступности циклоспорина, при назачении его с эритромицином можно объяснить ингибированием CYP и P-gp и в печени и в кишечнике. Данные о взаимодействии между кларитромицином и циклоспорином с последующим увиличением токсичности циклоспорина были сообщены некоторыми авторами[8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122., 70/ Spicer ST, Liddle C, Chapman JR, et al. The mechanism of cyclosporin toxicity induced by clarythromycin. Br J Clin
Pharmacol 1997; 43: 194±196.]. Согласно Spicer и др. [70] (Таблица 1) основной механизм – индуцируемое макролидами ингибирование CYP 3A4, что ведет к снижению клиренса и увеличению концентрации в крови циклоспорина. Методом эксперимента, авторами изучалась особенности фармакокинетии циклоспорина при совместном применении с диритромицином на 15 стабильных почечных [71/ Bachmann K, Sullivan TJ, Reese JH, et al. The inØuence of dirithromycin on the pharma-cokinetics of cyclosporine in healthy subjects and in renal transplant patients. Am J Ther
1995; 2: 490±498.] трансплантах пациентов. Применение диритромицина в дозе (500 мг) ежедневно в течение 14 дней закончилось снижением на 17 % клиренса циклоспорина, и увеличеним на 16 % средней стационарной концентрации циклоспорина, увеличением на 13 % в стационарной концентрации циклоспорина. Резюмируя все, вышеизложенное можно сказать, что назначение макролидов пациентам в клинике с циклоспорином, требует постоянного контроля сывороточной концентрации циклоспорина и креатинина, для того чтобы позволить соответствующее регулирование дозировки циклоспорина.
Теофиллин.
Взаимодействия макрролидов с теофиллином хорошо изучены. В большинстве исследований, эритромицин и кларитромицин снижали клиренс теофиллина на 20±25 % после 7 дней совместной терапии [25/ Amsden GW. Macrolides versus azalides: a drug interaction update. Ann Pharmacother 1995; 29: 906±917.]. Это взаимодействие наиболее вероятно, в случае назначения относительно высоких доз (> 1.5 г. в день), и при длительной терапи эритромицином [74/ Prince RA, Wing DS, Weinberger MM et al. Effect of erythromycin on theophylline kinetics. J Allergy Clin Immunol 1981; 68: 427±431.]. Теофиллин метаболизируется у человека путем N-деметилирования и 8- гидроксилирования. Ингибиторы CYP 3A4 (включая тролеандомицин) ингибируют и N-деметилирование [56/56 Chang TK, Gonzales FJ, Waxman DJ. Evaluation of triacetyloleandomycin, a-naphtho-Øavone and diethyldithiocarbamate as selective chemical probes for inhibition of human cytochrome P450. Arch Biochem Biophys 1994; 311: 437±442.] и 8- гидроксилирование in vitro [77/ Tjia JF, Colbert J, Back DJ. Theophylline metabolism in human liver microsomes: inhibitory studies. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276: 912±917.]. Однако, эти эксперименты показали, что CYP 3A4 ингибиторы снижали N-деметилирование максимумом на 16 %. На этом основании, хорошо изученное взаимодействие антибиотиков макролидов с теофиллином in vivo можно было бы объяснять ингибированием CYP 1A2 и CYP 3A4. Однако, учитывая относительно слабый ингибирующий эффект макролидов на CYP 1A2 активность in vitro, ингибирующий эффект макролидов на метаболизм теофиллина может быть усилен у субъектов демонстрирующих низкую активность CYP 1A2 и высокую активностьCYP 3A4, как последнего изофермента принимающего участие в метаболизме теофиллина [1/ Watkins PB. Drug metabolism by cytochrome P-450 in the liver and small bowel. Gastroenterol Clin N Am 1992; 21: 511±526.]. Эта гипотеза была обоснована недавно в многочисленных исследованиях in vitro [77/ Tjia JF, Colbert J, Back DJ. Theophylline metabolism in human liver microsomes: inhibitory studies. J Pharmacol Exp
