Научная работа: Структура и регуляция активности ферментов подсемейства 3А цитохрома Р-450

Необходимо отметить, что ингибирование фермента, метаболизирующего лекарственное средство, - возможно наиболее частая причина, лежащая в основе клинически важного фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Ферменты цитохрома P450 (CYP) отвечают за большую часть 1 фазы метаболизма лекарственных средств. По этой причине, вопросы ингибирования этих ферментов - клинически важная проблема из за которой приходилось неоднократно удалять лекарственные препараты с рынка. Например, антигистаминный препарат терфенадин, который подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования метильной группы, которая далее окисляется до активного метаболита фексофенадина, в обоих случаях основная роль принадлежит CYP3A4. (Рисунок 6.) При совместном приеме с ингибиторами CYP3A подобными кетоконазолу и эритромицину, происходит ингибироваение метаболизма препарата, ведя к серьезному увеличению концентрации терфенадина, стимулируя желудочковые аритмии.

Рис. 6 - Метаболизм терфенадина

Антидиабетическое лекарственное средство троглитазон было удалено с рынка лекарственных средств из-за инцидентов, связанных с возникновением явлений фатальной гепатотоксичности [N. Engl. J.Med 338, 916, 1998; Drug Metab. Dispo 27, 1260, 1999].

Как извесно, примерно 5% всех жителей США имеют генетический дефицит изоформ цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов. У этих пациентов не бывает ингибирования этой формы фермента хинидином, что наблюдается у всей остальной популяции. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов, часто применяющихся в практике. Это могут быть: кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин (Таб.2). [Ross A McKinnon, 2000]

Таблица 2 - Ферменты цитохрома 450 3А вовлеченные в лекарственный метаболизм.

Антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом могут стимулировать их собственную печеночную биотрансформацию до нитрозоалканов. Эти метаболиты получены при метаболическом окислении ±N(CH3)2 группы антибиотика и передаче ±NO группы. Нитрозоалканы впоследствии формируют инактивные CYP 3A4-iron-метаболит комплексы (Рисунок 8) результатом является ингибирование CYP 3A4-зависимой каталитической активности [3/ Pessayre D, Larrey D, Funck-Brentano C, et al.Drug interactions and hepatitis produced by some macrolideantibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16(Suppl H): 181±194.]. Этот механизм объясняет большинство взаимодействий лекарственных средств, с участием антибиотиков с макроциклическим лактонным кольцом [4/ Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokin 1992; 23:106±131.].

Вещества с макроциклическим лактонным кольцом отличаются по их способностям связаться и ингибировать изоформу CYP 3A4 цитохром P-450 [3/ Pessayre D, Larrey D, Funck-Brentano C, et al.Drug interactions and hepatitis produced by some macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16(Suppl H):181±194., 5/ Gascon PM, Dayer P. Comparative effects of macrolide antibiotics on liver mono-oxygenases. Abstract. Clin PharmacolTher 1991; 49: 158.7. 6/ Ohmori S, Ishii I, Kurina SI, et al. Effects of clarithromycin and its metabolites on the mixed function oxydase system in hepatic microsomes of rats. Drug Metab Dispos 1993; 21:358±363.,7/ Lindstrom TD, Hanssen BR, Wrighton SA. Cytochrome P-450 complex formation by dirithromycin and other macrolides in rat and in human liver. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 265±269.]. Вышеуказанные различия побудили von Rosenstiel & Adam [8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122.] классифицировать макролиды на три группы на основе данных, обеспеченных в экспериментах in vitro.

Группа 1 включает эритромицин и тролеандомицин. Оба лекарственных препарата прочно связываются и ингибируют CYP 3A4.

Кларитромицин принадлежит ко 2 Группе. Его Эксгибиция имеет более низкую степень родства к CYP 3A4, по сравнению, с эритромицином, и формирование комплексов происходит в меньшей степени;

Группа 3 включает азитромицин и диритромицин. Эти составы продемонстрировали слабую степень взаимодействия с системой цитохрома P-450 in vitro.

Кларитромицин проявляет сходство с эритромицином в некоторых взаимодействиях лекарственных средств (например с психотропными средствами) что основано на результатах клинических исследований. Кроме того, множество данных, полученных при анализе клинических случаев демонстрируют, что азитромицин и диритромицин имеют потенциал для взаимодействий лекарственных средств, хотя гораздо меньшей степени чем эритромицин. Несоответствие между тем, что ожидается от данных, полученных in vitro и тем, что может наблюдаться в клинической практике, подчеркивает известную внутривидовую вариабильность степени каталитической активности цитохрома P-450 (от 10 до 20 уровней)

Не вызывает сомнений, что гетерогенность способностей пациентов метаболизировать посредством P-450 некоторые лекарственные препараты является в значительной степени результатом генетических [1/ Watkins PB. Drug metabolism by cytochrome P-450 in the liver and small bowel. Gastroenterol Clin N Am 1992; 21: 511±526.] факторов. Кроме лекарственной индукции/ингибирования ферментативных процессов, некоторые негенетические факторы вероятно вносят вклад во внутривидовые различия содержания в печени или активности П-450а:

-диетические факторы могут вносить достаточно существенный вклад.

-3A4 активность не может быть специфически угнетена заболеваниями, например циррозом печени [11/ Westphal JF, Brogard JM. Clinical pharmacokinetics of newer

antibacterial agents in liver disease. Clin Pharmacokin 1993; 24: 46±58.] или патологиями, связанными с желчевыводящей системой.

-Значительное влияние могут оказывать инфекционные процессы на активность CYP; вирусные или бактериальные поражения легких демонстрировали снижение активности CYP. В последовательном изучении, проводимом на 14 пациентах с гипертермическим симптомом и клинически диагносцированной пневмонией, антипириновый клиренс в среднем был снижен на 36 %.

Поскольку метаболиты формируют, по крайней мере, 6 изоформ цитохрома P-450 печени, а именно CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C18 и CYP 3A4 [14/ Engel G, Hofmann U, Heidemann H, et al. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identiÆcation of the cytochrome P 450 enzymes catalizing 4-hydroxy-antipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine, and norantipyrine formation. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 613±623.]. Следовательно, инфекция, вероятно, стимулирует глобальное ингибирование каталитической активности цитохрома P-450. Это происходит вероятно из-за высвобождения эндотоксина или интерферона во время инфекционного процесса [15/ Williams SJ, Baird-Lambert JA, Farrell GC. Inhibition of theophyllin metabolism by interferon. Lancet 1987; ii: 939±941. , 16/ Kitaichi K, Takagi K, Ixase M, et al. Decreased antipyrine clearance following endotoxin administration: in vivo evidence of the role of nitric oxide. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2697±2701.]. Очевидно, что комбинация интерферон - или эндотоксин связанная депрессия CYP, и индуцированное макролидами ингибирование CYP 3A4 изоформы могла бы дать в результате увеличение метаболического взаимодействия. Дополнительный фактор, который может вносить вклад в индивидуальную вариабильность степени взаимодействий лекарственных средств, есть вовлечение P-гликопротеида (Pgp) в процесс фармакокинетики. Вариации экспрессии этого белка, индуцированные лекарственными средствами могут накладываться на изменения на уровне CYP каталитической активности. P-gp-ATP-зависимый трансмембранный насос, который конститутивно экспрессируется в нормальных тканях, включая желудочно-кишечный эпителий, каналикулярную мембрану печени, почечные и капиллярные эндотелиальные клетки в центральной нервной системы [17/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries and crossreactivity of one antibody with a muscle protein. J Histochem Cytochem 1989; 37: 159±164. , 18/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7735±7738.]. P-gp, кажется, играет ключевую роль в абсорпции, распределении и элиминации многих антитуморных средств также как других лекарственных средств, например дигоксина или циклоспорина [19/ Tanigawara Y, Okamura N, Hirai M, et al. Transport of digoxine by human P-glycoprotein expressed in a porcine kidney epithelial cell line (LLC-PK1). J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 840±845., 20/ Saeki T, Ueda K, Tanigawara Y, et al. Human P-glycoprotein transports cyclosporin A and FK 506. J Biol Chem 1993; 268: 6077±6080.]. Необходимо отметить, что многие P-gp ингибиторы - также являются ингибиторами CYP 3A [21/ Kim RB, Wandel C, Leake B, et al. Interrelationship between substrates and inhibitors of human CYP 3A and P-glycoprotein. Pharm Res 1999; 16: 408±413.]. Однако, Wandel и др. [22] продемонстрировали, что не имеется значительной корреляции между способностями веществ, ингибирующих P-gp ингибировать CYP 3A. В случае с макролидами, эритромицин выявил реверсивные изменения в высокой мультилекарственной резистентности клеток, которые сохраняют более высокий уровень экспрессии P-gp, чем у чувствительных к лекарственному средству родительских клеток, [23/ Hofsli E, Nissen-Meyer J. Reversal of drug resistance by erythromycin: erythromycin increases the accumulation of actinomycin D and doxorubicin in multi-drug resistant cells. Int J Cancer 1989; 44: 149±154.], что объясняется подавляющим эффектом макролидов на P-gp экспрессию. Кларитромицин так же демонстрирует способность к снижению почечного клиренса дигоксина посредством ингибирования P-gp в почечных эпителиоцитах [24/ Wakasugi H, Yano I, Ito T, et al. Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin: interaction with P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 123±128.]. Учитывая важность проблемы взаимодействий лекарственных средств в клинике, воздействие экзогенных зимических соединений, считаем необходимым рассмотреть подробнее особенности их метаболизма.

Бензодиазепины.

Бензодиазепины алпразолам, мидазолам, темазепам, и триазолам являются известными субстратами CYP 3A4 [26/ Von Moltke LL, Greenblatt DJ, Schmider J, Harmatz JS, Shader RI. Metabolism of drugs by P450, 3A isoforms. Implications for drug interactions in psychopharmacology. Clin Pharmacokinet 1995; 29(Suppl 1): 33±44.].

1) Триазолам: Greenblatt и др. [27/ Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278±285.] продемонстрировали, используя in vitro препарированные микросомы человеческой печени, что эритромицин и кларитромицин являются мощными ингибиторами, с подобными значениями IC50, процессов биотрансформации триазолама. В отличии от них, азитромицин оказался слабым ингибитором. Данные, полученные от клинического изучения, проводимого теми же авторами на здоровых добровольцах [27/ Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278±285.]свидетельствуют о том, и эритромицин и кларитромицин значительно увеличивали пиковую плазменную концентрацию триазолама и область под сывороточной концентрационно-разовой кривой (AUC), длительность периода полураспада, и заметно снижали оральный клиренс этого бензодиазепина до 33 % и 22 % от исходных значений. Ингибирующий эффект кларитромицина был больше, чем таковой у эритромицина, что особенно заметно при анализе данных о периоде полураспада и AUC триазолама. Все фармакокинетические эффекты триазолама были увеличены путем совмесного приема с эритромицином и кларитромицином. Динамические взаимодействия совместимы с увеличением плазменных концентраций триазолама. Наиболее выраженные изменеия, как оценено электроэнцефалограммой и другими исследованиями, были связаны с комбинацией триазолам-кларитромицин. Напротив, азитромицин не произвел никакой эффект на кинетику или динамику триазолама. Следовательно, вышеуказанные исследования демонстрирует, что кларитромицин - по крайней мере столь же мощный ингибитор CYP 3A4 как эритромицин.

2) Алпазолам - другой бензодиазепин, на метаболический клиренс которого оказывает депрессирующее действие эритромицин. На здоровых добровольцах, принимающих эритромицин в дозе (400 мг) три раза в день, ежедневно в течение 10 дней наблюдали увеличение 62 % AUC (0,48 ч), уменьшение на 60 % орального клиренса и более чем двойное увеличение периода полураспада элиминации алпазолама, в случае назначения перорально, как монопрепарата [31/ YasuiNY,Otani K, Kaneko S, et al.Akinetic and dynamic study of oral alprazolam with and without erythromycin in humans: in vivo evidence for the involvement of CYP 3A4 in alprazolam metabolism. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 514±519.]. Резюмируя все вышесказанное о бензодиазепинах, можно отметить, что совмесное применение антибиотика с макроциклическим лактонным кольцом (за исключением азитромицина) с одним из бензодиазепинов имеющим высокую степень метаболизма, в клинических условиях нужно избегать, либо дозу бензодиазепинов существенно корегировать.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6