Быстрый поиск

Реферат: Критерії, детермінуючі фактори та резерви ефективного лікування хворих з артеріальною гіпертензією за даними проспективного та ретроспективного спостереження

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтована актуальність дослідження, сформульован його мета і задачі, проведено аналіз наукової літератури, клінічні, ЕКГ, ЕхоКГ, ВЕМ дослідження, ДМАТ, визначення ШРПХ по артеріям еластичного та м’язевого типів. У дисертаційній роботі використано дані багатоцентрових досліджень, що були проведені на Україні. Здобувач приймала участь в плануванні та проведен цих досліджень, в тому числі і в обстеженні хворих. Дисертантом особисто сформовані комп’ютерні бази даних (в тому числі більшості багатоцентрових досліджень), проведена статистична обробка матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки, наукова новизна і практична значимість отриманих результатів, підготовлено дані до публікацій, написані та остаточно оформлені всі розділи дисертаційної роботи.

Здобувач в дисертаційній роботі не використовувала ідеї та/або розробки, які належать співавторам, разом з якими були опубліковані наукові роботи. Матеріали кандидатської дисертації автора у написанні докторської роботі не використовувалися.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляд доповідей та друкованих робіт на українській науково-практичній конференції «Сучасн проблеми кардіології та ревматології від гіпотез до фактів» (Київ, 2001); на ІІІ українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2002), – усна та стендова доповіді; на 8-му конгрес кардіологів України (Київ, 2007) – усна доповідь; на Українській науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми» (Київ, 2002, 2004) – усні доповіді; на Пленумах правління асоціації кардіологів України (2000-2006) – усні доповіді; на 18-й конференції Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Чикаго, 2000) – стендова доповідь; на 19-й конференції Американського товариства з артеріальної гіпертензії (Нью-Йорк, 2004) – стендова доповідь; на 10-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Ґетеборг, 2000) – стендові доповіді, на 11-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2001) – стендові доповіді; на 12-й конференц Європейського товариства з артеріальної гіпертензії та Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Прага, 2002) – стендова доповідь; на 13-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2003) стендова доповідь; на 15-й конференції Європейського товариства з артеріально гіпертензії (Мілан, 2005) – стендова доповідь, на 16-й конференц Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мадрид, 2006) – стендов доповіді; на 17-й конференції Європейського товариства з артеріально гіпертензії (Мілан, 2007) – стендові та усні доповіді; на річних науково-підсумкових сесіях ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України присвячених пам’яті акад. М.Д. Стражеска (Київ, 2000-2007) – усн доповіді.

Основн результати та висновки роботи заслухані та обговорені на розширеному засіданн апробаційної ради ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України 19 грудня 2007 року.

Публікації. За матеріалами дисертац опубліковано 76 наукових праць, серед яких – 37 статей в провідних наукових спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 авторських свідоцтва, 37 тез в матеріалах наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 480 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 82 таблицями та 49 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик дослідження, 9 розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, 5 додатків, що містять 19 таблиць, списку використаних джерел, що містить 498 літературних найменувань, з яких 43 кирилицею, 455 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Загалом у даній роботі були проаналізовані результати обстеження 3287 хворих на есенціальну та ренопаренхимну (на фоні хронічного пієлонефриту) АГ різного ступеню (ВООЗ 1999) та стадії (ВООЗ 1993). В залежності від задач дослідження усі пацієнти були розподілені на окремі групи. Так, у ретроспективний аналіз з визначення частоти виникнення несприятливих подій (ІМ, нестабільної стенокардії, інсульту, серцевої недостатності, ХНН, госпіталізацій з інших серцево-судинних причин, загально смерті) та факторів (в тому числі ступеню ураження органів-мішеней), що впливають на прогноз, включено 524 пацієнти (середній вік 53,4 ± 0,73 роки) з різним ступенем АГ 2-ї та 3-ї стадії, що проходили лікування у відділенн симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України протягом 1997-1999 років. Середній строк спостереження склав 57,7 ± 4,6 місяців. У 490 пацієнтів з есенціальною АГ різного ступеню проводилося визначення факторів, що пов’язані із виникненням, прогресуванням та регресом ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку, судин) на основі аналізу даних інструментально-лабораторних обстежень при короткостроковому та довгостроковому проспективному спостереженні. Для оцінки впливу 2-3 місячної АГТ на стан органів-мішеней у дослідження включено 757 пацієнти з м’якою та помірною АГ, які приймали участь у багатоцентрових дослідженнях: 210 хворих, яким призначали еналаприл малеат (Е) («Едніт» фірми «Гедеон Ріхтер», Угорщина); 120 пацієнтів, яким призначався фелодипін («Фелодип» фірми «IVEX», Чехія); 132 хворих, що приймали метопролол тартрат тривалої дії («Егілок-ретард» фірми «Егіс», Угорщина), 235 пацієнтів, яким призначалися нефіксована комбінація Е та індапаміду (різні форми препарату «ЕНКЗИКС» фірми «Hemofarm», Сербія, n=161) у порівнянні із стандартною АГТ (n=74), яка не включала інгібітори АПФ, 60 пацієнтів, яким призначався або раміприл («Хартіл» фірми «EGIS», Угорщина) (n=40) або стандартна АГТ (n=20). Дані багатоцентрового дослідження з оцінки ефективності Е використано для визначення взаємозв’язку між рівнем офісного АТ, даними ДМАТ, АТ при проведенні ВЕМ та значення кожного з цих методів контролю АТ для оцінки ефективності та адекватності АГТ. Для виявлення пацієнт- та лікар-залежних факторів, що впливають на контроль АТ проаналізовано дані анкетування хворих через 5 років після виписки із спеціалізованого стаціонару (n=247) та диспансеризації 1260 пацієнтів з АГ різної стадії та ступеню, яка проводилася серед організованого контингенту мешканців сіл Черкаської област та міста Черкаси та представляла собою активний виклик пацієнтів (чотири візити протягом року) до лікаря загальної практики, який вимірював АТ та мав змогу проводити корекцію АГТ на свій розсуд. Окрім того, проведено анонімне анкетування 66 лікарів Черкаської області, що займаються лікуванням пацієнтів з АГ. Особливості ураження органів мішеней при наявності ренопаренхимної АГ та зміни їх стану на фоні 3-річної АГТ було вивчено у 51 пацієнта. У 205 пацієнтів з м’якою та помірною АГ та ознаками МС, згідно критеріям АТР ІІІ, проводилося вивчення виразності метаболічних порушень (дисліпідемія, ІР) та їх зміну на фоні АГТ.

Пацієнтам проводили клінічне обстеження – збір анамнезу, фізикальне дослідження, офісне вимірювання САТ та діастолічного (ДАТ) АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), визначення маси тіла, зросту, ІМТ. Реєстрацію ЕКГ у більшості пацієнтів до та в кінці спостереження проводили у 12 відведеннях. Визначали наявність загальноприйнятих ознак ГЛШ (індекс Соколова-Лайона, індекси Корнела) та порушення серцевого ритму. ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-01 або АВРМ-04 («Метідек», Угорщина). При цьому, вивчали наступні показники: середньодобовий (т), денний (д), нічний (н) САТ і ДАТ, ЧСС. При комп'ютерному аналізі даних ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували індекс навантаження часом (Час.Ін.) та площею (Ін.Пл.), варіабельність (Вар.) АТ, добовий індекс (ДІ), величину ранкового підйому (ВРП) та швидкість ранкового підйому (ШРП) АТ.

Для оцінки змін функції та геометр ЛШ проводили ЕхоКГ за допомогою ультразвукового апарату «Сонолайн» (фірми «Siemens», Німеччина) в М- та В-режимi стандартним способом. Визначали такі показники як розмір лівого передсердя (ЛП), кінцеводіастолічний та кінцевосистолічний розміри ЛШ, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) та задньої стінки ЛШ в діастолу. Об’ємнi параметри періоду наповнення, такi як кiнцевий дiастолiчний об’єм (КДО) та кiнцевий систолiчний об’єм (КСО) ЛШ, вираховували, використовуючи формулу Teicholtza. За стандартними формулами розраховували також ударний та хвилинний об’єми крові, загальний периферичний опір. Розраховували ФВ ЛШ у процентах. Масу міокарду ЛШ (ММЛШ) обчислювали згідно методики Penn-Convention. Визначали також ІММЛШ. Діастолічна функція ЛШ визначалася при Доплерографічному ультразвуковому скануванні серця на апараті «Medison SonoAce 9900» («Медісон», Південна Корея) лінійним датчиком 5-9 МHz. Визначали так показники як: співвідношення амплітуди швидкості раннього та пізнього трансмітрального потоків – Е/А, час сповільнення – DT, та час ізоволюмічного розслаблення – IVRT. Тип порушення діастолічної функції ЛШ визначали згідно D.J.Sheridan (1998).

Доплерографічне сканування судин шиї проводили на апараті «Medison SonoAce 9900» («Медісон», Південна Корея). Визначали товщину комплексу інтима-медіа (ТІМ) та наявність атеросклеротичних бляшок в загальній сонній, внутрішній сонній та зовнішній сонній артеріях справа та зліва.

Дозоване фізичне навантаження (ВЕМ) виконували за допомогою велоергометра «Ergomed-940» (SIЕMENS, Німеччина) з ЕКГ контролем на кардіологічному комплексі «Megacard» (SIЕMENS, Німеччина). ВЕМ проводили в безмедикаментозний період та на етапі лікування один місяць за стандартною безперервно-ступінчатою методикою, починаючи з навантаження 25 Вт, збільшуючи по 25 Вт кожні 3 хвилини до порогового навантаження. Реєстрували САТ, ДАТ та ЕКГ у 12-ти стандартних відведеннях на етапах навантаження та на 1, 3, 5, 7 та 9 хвилинах реституції.

ШРПХ визначалася на апарат «Complior-01» («Artech Medical», Франція), з’єднаного з персональним комп’ютером. ШРПХе визначали на сегменті a.carotis communis dexter – a.femoralis dexter, ШРПХм на сегменті a.carotis dexter – a. radialis dexter. Індекс жорсткості аорти визначався як співвідношення між ПАТ та ударним об’ємом.

Спіральна комп’ютерна томографія голови проводилася на апараті «General Electric Light Speed 16» («General Electric», США). Вогнищевим ураженням мозку вважали наявність ділянки зниженої щільності для сірої речовини – будь-якого розміру, для паравентрикулярного ураження білої речовини мозку – розміром 5 мм та більше з щільністю менше 18 HU, які розцінювалися як перенесений інсульт. Ураження білої речовини мозку діагностували при множинних ділянках зниження щільност (менше 28 HU) у білій речовині розміром від 2 мм. Для диференційної діагностики, при необхідності, проводили контрастування судин мозку.

Радіоізотопну реносцинтіграфію з ДТПА-99m Тс проводили на гамма камері «LFOV» (США) з автоматичною стандартною програмною обробкою кривої кліренсу фармакологічного препарату. Визначали величину швидкості клубочкової фільтрац (ШКФ) .

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі «Livia» («Сormay», Польща) в лабораторії ННЦ «Інститут кардіолог мені академіка М.Д.Стражеска» АМН України та в лабораторіях відповідних клінічних центрів, що приймали участь у багатоцентрових дослідженнях. Визначали рівень креатинину, електролитів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів високої щільност (ХС-ЛПВЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) сироватки крові. Кліренс креатинину, що відобража ШКФ, визначали розрахунково за формулою Cockraft-Gault. Проводили також загальноклінічні дослідження крові та сечі. Альбумінурія визначалася на автоматичному аналізаторі «А-25» (Biosystem, Іспанія) за допомогою імунотурбідіметр або смужкового тесту (Roche, Швейцарія).

2-годинний ПГТТ проводили за стандартною методикою. Визначали рівень глюкози сироватки крові за допомогою біохімічного аналізатору та рівень інсуліну за допомогою радіоімунного методу (установка для радіоімунологічних обстежень «Гамма-12», Україна). ІР визначали після розрахунку індексу НОМА за формулою:

НОМА = (глюкоза натще в ммоль/л) х (інсулін натще в мкОД/мл)

22,5

При величин ндексу НОМА 3 і більше вважали, що пацієнт має ІР.

Частота виникнення несприятливих подій визначалася на основі письмової відповіді пацієнта або його родичів на анкету, що розсилалася поштою, та копій свідоцтва про смерть та виписок із стаціонару. Анкетування пацієнтів, що були включені у дослідження оцінки ефективності диспансеризації, включало визначення характеру способу життя та, серед осіб, що приймали антигіпертензивні препарати, прихильності до терапії за допомогою анкети Х. Girerd (2001). Оцінку якості життя проводили за допомогою стандартного тесту SF-36.

Пацієнти, що були включені у дослідження з оцінки ефективності диспансеризації, лікування у спеціалізованому відділі отримували АГТ згідно призначення лікуючих лікарів. Лікування могло змінюватися в залежності від потреби. Пацієнти, що приймали участь у багатоцентрових дослідженнях та дослідженнях, що проводилися на баз відділу симптоматичних гіпертензій отримували лікування згідно протоколам цих досліджень.

Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у Системах Microsoft Excel та Access. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакету аналізу у системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх між групами визначалася методом незалежного t-тесту для середніх (в окремих випадках з використанням аналізу ANOVA з post-hoc Turkey тестом) за допомогою програми SPSS 13.0. Порівняння динаміки показників в одній і тій же групі на етапах лікування проводили за допомогою парного двовідбіркового t-тесту для середніх. Порівняння достовірності різниці між групами з непараметричним розподілом проводили за Mann-Whitney тестом. Після проведення аналізу на характер розподілу проводили кореляційних аналіз за Spearman або за Pearson. Визначали коефіцієнт кореляц r. Для визначення незалежних факторів кореляції проводили лінійний уні- та мультіваріантний регресійний аналіз для визначення стандартизованого коефіцієнту в. Вплив факторів на частоту розвитку несприятливих подій визначався при уніваріантному Mantel-Haenszel статистичному аналізі з вирахуванням коефіцієнту додаткового ризику OR (odds ratio) при достовірному конфіденційному інтервалі (СІ) 95 %. У подальшому для визначення незалежності виявлених факторів були проведені уні- та мультіваріантний Cox регресійний статистичний аналіз з вирахуванням нестандартизованого та стандартизованого OR при достовірному СІ 95 %.

Результати дослідження. Проведене ретроспективне дослідження, яке вперше зроблено в Україні із застосуванням Cox регресійного аналізу у пацієнтів з АГ, дозволило виявити, що частота виникнення несприятливих подій протягом п’яти років у обстежених 524 пацієнтів з різним ступенем АГ 2-ї та 3-ї стадії становила: IM– 4 %, інсульт/ТІА 6,3 %, нестабільна стенокардія – 6,4 %, ХНН – 1,1 %, серцева недостатність – 3,1 %, загальна смерть – 8,4 %, нові випадки ЦД – 3,8 %. Основними факторами, пов’язаними із розвитком комбінованої кінцевої (коронарні події або інсульт або госпіталізація з іншої кардіоваскулярної причини (АКШ, аневризма аорти, тощо) або нова серцева недостатність або термінальна ХНН або смерть) точки (КТ), частота яко становила 26,9 %, у обстежених хворих були: рівень дПАТ > 64 мм рт.ст. (OR=6,1, P=0,05), ДІ ДАТ < 10 % (OR=4,5, P=0,04), наявність на ЕКГ ознак ГЛШ за критерієм Естес > 3 балів (OR=3,47, P=0,035), ФВ ЛШ < 40 % (OR=3,29, P=0,006), IМ (OR=2,59, P=0,001), інсульт в анамнез (OR=2,4, P=0,003), рівень офісного САТ при виписці із стаціонару > 160 мм рт.ст. (OR=2,3, P=0,001), ТМШП > 1,2 cм (OR=1,97, P=0,02), рівень офісного ПАТ при виписці із стаціонару > 45 мм рт.ст. (OR=1,84, P=0,014), ІММЛШ > 137 г/м2 (OR=1,78, P=0,028), вік пацієнта (OR=1,77, P=0,004). Незалежними від інших та найбільш значними показниками, що були пов’язані із виникненням комбінованої КТ, виявилися: середній дПАТ при ДМАТ > 64 мм рт.ст. (OR=7,01, P=0,028), ДІ ДАТ < 10 % (OR=6,6, P=0,03), ФВ ЛШ < 40 % (OR=4,1, P=0,012), рівень офісного ПАТ при виписці із стаціонару > 45 мм рт.ст. (OR=2,27, P=0,033), кількість балів за Естес > 3 (OR=1,2, P=0,024), величина ІММЛШ > 137 г/м2 (OR=1,1, P=0,06). Незалежно від віку, рівню ПАТ при виписці із стаціонару та рівню ударного об’єму простий за визначенням ндекс жорсткості аорти мав достовірне прогностичне значення – при його величині > 1,5 мм рт.ст./мл ризик виникнення загальної КТ збільшувався у 1,54 разів. Найбільш значними незалежними факторами ризику виникнення коронарних подій виявилися наявність діагностованої ішемічно хвороби серця (ІХС) та ГЛШ. На частоту виникнення інсульту у обстежених хворих незалежно від інших факторів впливали наявність порушень мозкового кровообігу в анамнезі, рівень офісних САТ та ПАТ при виписці із стаціонару, вік хворих, порушення функції нирок. Частоту загальної смерті збільшували надмірне вживання алкоголю, наявність ІХС, підвищений рівень офісних САТ та ПАТ при виписці із стаціонару, перенесений інсульт в анамнезі.