Реферат: Обгрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем
Практичне значення одержаних результатів, впровадження їх у практику
У результаті досліджень установлено, що препарат із групи салуретиків фуросемід у хворих із декомпенсацією кровообігу й поліцитемією викликає збільшення ступеня гемоконцентрації (підвищення гематокриту), що сполучено з ризиком мікротромбоутворення. Сорбілакт поряд із діуретичною дією викликає активну дегідратацію тканин за рахунок підвищення осмолярності крові, що зумовлює гемодилюційний ефект. Застосування сорбілакту в комплексному лікуванні хворих ХОЗЛ, ускладненим декомпенсацією кровообігу, зумовлює збільшення добового діурезу, зникнення або зменшення (у випадках важкої недостатності кровообігу) периферичних набряків, зменшення задишки й ціанозу, ступеня артеріальної гіпоксемії.
Отримані результати є обґрунтуванням застосування сорбілакту в комплексній терапії хворих хронічними запальними захворюваннями легень, ускладненими набряковим синдромом. У хворих із тяжкою декомпенсацією кровообігу застосування сорбілакту з метою досягнення діуретичного ефекту може бути недостатнім, при цьому необхідно сполучення препарату із салуретиками. Однак комбінація сорбілакту з фуросемідом дозволяє істотно зменшити дозу останнього, а за рахунок активної дегідратації тканин і збільшення об’єму плазми внаслідок впливу сорбітолу — попередити можливе згущення крові й ризик мікротромбоутворення.
Характер фармакодинамічних властивостей препарату на основі ізотонічного розчину сорбітолу й натрію лактату реосорбілакту (реологічний ефект внаслідок гемодилюційної й антиагрегантної дії, зниження в'язкості крові), позитивні результати його застосування в комплексній терап хворих із тяжким перебігом хронічного обструктивного захворювання легень (зменшення задишки й ціанозу, ступеня артеріальної гіпоксемії) дають підставу рекомендувати інфузійну терапію реосорбілактом у лікуванні хворих із легеневою недостатністю й поліцитемією.
У хворих із гіпокапнією й дихальним алкалозом реосорбілакт зумовлює зменшення ступеня гіпокапнії й поліпшення кислотно-основного стану крові, що дозволяє рекомендувати його застосування у пацієнтів з інтерстиціальними хворобами легень у період загострень з збільшенням ступеня гіпокапнії й дихального алкалозу.
Рекомендації можуть бути впроваджені в клінічній практиці пульмонологічних і терапевтичних стаціонарів обласних, міських районних лікарень. З метою впровадження результатів дослідження в практику видані методичні рекомендації “Застосування препарату “сорбілакт” при невідкладних станах” (Київ, 2005) і “Сучасні принципи лікування хворих із хронічним легеневим серцем” (Київ, 2006).
Рекомендації впроваджені в лікувальну роботу ДУ Інститут фтизіатрії і пульмонології ім.Ф.Г.Яновського АМН України”, ДУ Інститут геронтології АМН України”, Клінічної лікарні нафтопереробно промисловості України (Київ), пульмонологічних і терапевтичних стаціонарів 7 областей України.
Особистий внесок здобувача. На підставі аналізу й узагальнення відомостей вітчизняної й закордонно літератури, результатів проведених пілотних досліджень автором особисто визначені перспективність і доцільність розробки нового напрямку в лікуванн хворих із легеневою недостатністю й ХЛС — застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу й натрію лактату. Особиста участь автора полягає також у розробці методологічної основи роботи, що включає на першому етапі — вивчення фармакодинамічних ефектів препаратів за даної патології, на другому етап дослідження ефективності їхнього застосування у комплексному лікуванні хворих.
Автором самостійно визначені мета й завдання дисертаційної роботи, розроблений план кожного фрагмента досліджень, критер включення й виключення хворих, виконана робота з організації досліджень. Особисто проведене клінічне дослідження й відбір хворих для госпіталізації. Автор безпосередньо брав участь в усіх дослідженнях, включених у програму дисертаційної роботи, — вивчення гемодилюційного й діуретичного ефектів препаратів, ехокардіографія, дослідження впливу сорбілакту й реосорбілакту на агрегаційну здатність тромбоцитів, стан в'язкості крові, газовий склад кислотно-основний стан крові, вивчення ефективності застосування сорбілакту й реосорбілакту в комплексному лікуванні хворих. Аналіз і узагальнення результатів досліджень, розробка обґрунтування, показань і режимів застосування інфузійних препаратів сорбілакту й реосорбілакту в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й ХЛС проведені автором особисто.
Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на Конгресі Європейського респіраторного співтовариства (Мюнхен, 2006), Міжнародній конференції “СОРD-5 (Бірмінгем, 2006), Міжнародній конференції по легеневій гіпертенз (Міннеаполіс, 2006), III Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі “Ліки та життя” (Київ, 2006), V з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999), XV з'їзд терапевтів України (Київ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференц Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої” (Харків, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новітні технології в діагностиц й лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми трансфузіології” (Харків, 2004), Українській конференції з міжнародною участю “Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування” (Київ, 2004), науково-практичній конференції “Актуальн проблеми в клінічній медицині” (Київ, 2006), науково-практичній конференц Особливості діагностики й лікування обструктивних захворювань легень при супутній патології серцево-судинної системи” (Київ, 2006), науково-практичній конференції Державної установи “Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України” (2006).
Публікації. За матеріалами дисертац опубліковано 38 наукових праць — 1 монографія та 37 статей і тез, із них 20 — у виданнях, атестованих ВАК України.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 281 сторінц друкованого тексту, ілюстрована 26 рисунками, містить 38 таблиць. Складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали і методи досліджень”, 9 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, який містить 302 джерела.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкт та методи дослідження
Обстежено 189 хворих, із них чоловіків — 142, жінок — 47; вік — від 25 до 74 років. ХОЗЛ діагностовано у 103 пацієнтів, ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт — у 32, фіброзно-кавернозний туберкульоз легень — у 14, дисемінований туберкульоз легень — у 12, туберкулома легені — в 1, хронічна емпієма плеври — у 6, хронічний абсцес легені — у 2, ідіопатична легенева гіпертензія — у 3, ішемічна хвороба серця: стенокардія напруги ІІ−ІІІ функціонального класу — у 11, ревматичні пороки серця, ускладнені хронічною серцевою недостатністю IIА-Б стадії, — у 5.
Діагноз захворювання був установлений на підставі клінічних, рентгенологічних, лабораторних даних, результатів дослідження функції зовнішнього дихання, показників електрокардіографії та ехокардіографії.
При визначенн ступеня легеневої недостатності (ЛН) і стадії недостатності кровообігу (НК) керувалися класифікацією Асоціації фтизіатрів та пульмонологів України (2003).
При оцінц динаміки ступеня задишки в процесі лікування хворих використали також шкалу MRC, рекомендовану для хворих ХОЗЛ (GOLD, 2006). Шкала MRC має 5 градацій оцінки ступеня задишки, що дозволяє більш точно оцінити клінічну ефективність проведеної терапії.
При розподілі пацієнтів за ступенем ЛН і стадією НК із загальної групи (189 осіб) були виключені 16 хворих з ішемічною хворобою серця й ревматичними пороками, ускладненими хронічною серцевою недостатністю.
ЛН I ступеня спостерігалася у 7 хворих (4,1%), II ступеня — у 112 (64,7%), III ступеня — у 54 (31,2%).
У 94 (54,3%) хворих мала місце застійна недостатність кровообігу (периферичні набряки, гепатомегалія): НК I стадії — у 69 (39,9%), НК II стадії — у 25 (14,5%). У 79 (45,6%) випадках клінічні ознаки декомпенсації кровообігу не спостерігалися.
Стан функції зовнішнього дихання (ФЗД) оцінювали на основі аналізу криво форсованого видиху, записаної на апараті MasterScreen (“Viasys Healthcare”). Розраховували такі показники: життєву ємність легень (VC, % до належн.), форсовану життєву ємність легень (FVC, % до належн.), об’єм форсованого видиху за першу секунду (FEV1, % до належн.), показник FEV1/FVC (%), середню об'ємну швидкість видиху на рівні 25–75% FVC (MMEF25-75, % до належн.), пікову об'ємну швидкість (PEF, % до належн.) і швидкість видиху на рівні 25% FVC (MEF25, % до належн.), 50% FVC (MEF50, % до належн.), 75% FVC (MEF75, % до належн.).
Вивчення гемодинаміки проводили з використанням ехокардіографа “Irex-Meridian” компан Johnson-Johnson” (США). Розраховували такі показники: кінцевий діастолічний об’єм правого й лівого шлуночків серця (КДО, мл), кінцевий систолічний об’єм (КСО, мл), їхнє відношення до площі поверхні тіла — кінцевий діастолічний ндекс (КДІ, мл/м2) та кінцевий систолічний індекс (КСІ, мл/м2), фракцію вигнання (ФВ, %), ударний індекс (УІ, мл/м2), серцевий ндекс (СІ, л/хв/м2), частоту скорочень серця (ЧСС, в 1 хв), співвідношення об’ємів правого (пш) й лівого (лш) шлуночків (КДОПШ/КДОЛШ, КСОПШ/КСОЛШ). Нормативні величини показників функц лівого й правого шлуночків серця отримані при обстеженні 20 практично здорових людей, ідентичних за віком і статтю.
Показники газового складу й кислотно-основного стану капілярної крові оцінювали мікрометодом за допомогою аналізатора “ABL5” фірми “Radiometer”. Аналізували такі показники: рН, напругу вуглекислого газу (рСО2, мм рт.ст.), дійсний бікарбонат плазми (НСО3–, ммоль/л), стандартний бікарбонат плазми (SBC, ммоль/л), надлишок буферних основ (АВЕ, ммоль/л), стандартний надлишок основ (SBE, ммоль/л), напругу кисню (рО2, мм рт. ст.), насичення гемоглобіну киснем (sО2, %).
Визначення гематокриту (Ht) проводили з використанням високошвидкісної гематокритної центрифуги СМ-70 (Латвія). Центрифуга дозволяє проводити вимір Ht із використанням мікропроб крові в капілярі.
Агрегаційна здатність тромбоцитів вивчалася за допомогою лазерного аналізатора 230-LA (НПФ Биола”). Вивчали спонтанну й АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів із використанням АДФ (аденозин-5’-дифосфат динатрієва сіль, “Ренам”) у концентрації 2,5 мкм. Дослідження агрегації тромбоцитів проводилося турбідометричним методом Борна.
Стан агрегації тромбоцитів оцінювали на основі аналізу показників криво світлопропускання та кривої середнього радіуса агрегатів. При цьому світлопропускання збідненої тромбоцитами плазми аналізатор автоматично прийма за 100%, багатої плазми — за 0%.
За кривою світлопропускання розраховуються показники ступеня й швидкості агрегац тромбоцитів. Ступінь агрегації визначається як максимальний приріст світлопропускання після додавання індуктора, виміряється у відсотках (СПсп, % — ступінь спонтанної агрегації за кривою світлопропускання, СПадф, % — ступінь АДФ-індукованої агрегації за кривою світлопропускання). Швидкість агрегації визначається як максимальний нахил кривої світлопропускання й виміряється у відсотках за 1 хвилину (СПМНсп, %/хв — максимальний нахил кривої світлопропускання спонтанної агрегації, СПМНадф, %/хв — максимальний нахил кривої світлопропускання АДФ-індукованої агрегації).
За кривою середнього радіуса агрегатів розраховували показник агрегації: СРАсп, ум.од. — показник спонтанної агрегації за кривою середнього радіуса, СРАадф, ум.од. — показник АДФ-індукованої агрегації за кривою середнього радіуса. Швидкість агрегації визначається як максимальний нахил кривої середнього розміру, виміряється у відносних одиницях за 1 хвилину: СРМНсп, од./хв (максимальний нахил криво середнього радіуса спонтанної агрегації, СРМНадф, од./хв (максимальний нахил кривої середнього радіуса АДФ-індукованої агрегації). Враховували також час максимальної агрегації по кривій середнього радіуса (СРt, с) та ступінь дезагрегації (СРДА, %).
В'язкість цільно крові й плазми визначали за допомогою ротаційного віскозиметра АКР-2 (Росія) при швидкостях зрушення 10-200 сек-1, плазми — 100 сек-1. Функціональний стан еритроцитів оцінювали на основі індексу здатност еритроцитів до деформації (ІДЕ) та індексу агрегації еритроцитів (ІАЕ). Дослідження проводили у відділі клінічної фізіології й патології внутрішніх органів (завідувач — академік АМН України, професор О.В.Коркушко) ДУ Інститут геронтології АМН України” відповідно до договору про наукове співробітництво.
Результати оброблені методом варіаційної статистики з використанням критерію Ст’юдента й методом оцінки розходжень сполучених варіант (Кокунин В.А., 1975) за допомогою програми Microsoft® Excel® 2000 (ліцензія №17016297). Відповідність закону нормального розподілу варіант перевіряли за допомогою методу “трьох сигм” (Лапач С.Н. та співавт., 2001).
Результати досліджень та їх обговорення
Дослідження гемодилюційного ефекту реосорбілакту й сорбілакту було проведено на підстав порівняльного вивчення в однієї й тієї самої групи хворих впливу на стан гемоконцентрації інфузії 200 мл реосорбілакту, 200 мл сорбілакту та 200 мл глюкозо-інсулін-калієвої суміші (ГІК) (референтний препарат).
У дослідженні брав участь 21 хворий (18 чоловіків і 3 жінки у віці від 45 до 76 років). У 18 пацієнтів було діагностовано ХОЗЛ у фазі ремісії: ХОЗЛ II стадії — у 5 випадках, ХОЗЛ III стадії — у 13. У 2 пацієнтів мав місце ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт, в 1 — первинна легенева гіпертензія.
Вивчення гемодилюційного ефекту препаратів проводили на підставі оцінки динаміки показника гемоконцентрації — гематокриту (Ht) до інфузії та через 2 години після неї. Дослідження здійснювали протягом трьох днів: у 1-й день проводили вивчення динаміки Ht після внутрішньовенного краплинного введення 200 мл розчину ГІК (Г), у 2-й день — після введення 200 мл реосорбілакту (Р), у 3-й день — після введення 200 мл сорбілакту (С). Черговість застосування препаратів у кожного наступного хворого змінювалася (у другого хворого — Р у 1-й день, С у 2-й, Г — у 3-й; у третього хворого — С, Г та Р відповідно і т.д.).
Після інфуз глюкозо-інсулін-калієвої суміші спостерігалася незначна тенденція до зменшення гематокриту, проте динаміка показника була статистично недостовірною. Після введення реосорбілакту спостерігалося достовірне зменшення показника гемоконцентрації — гематокриту. Найбільш виражений гемодилюційний ефект справляв сорбілакт — ДHt після інфузії сорбілакту (−2,2±0,4) вірогідно (р<0,05) відрізнявся від аналогічного показника після введення реосорбілакту (−1,1±0,3).
З огляду на те, що нфузія глюкозо-інсулін-калієвої суміші, що представляє собою ізотонічний зоосмолярний розчин, не супроводжувалася помітною гемодилюцією, можна зробити висновок, що зниження гемоконцентрації після введення сорбілакту та реосорбілакту було зумовлене не стільки введенням додаткового обсягу рідини, скільки активною дегідратацією тканин і переміщенням рідини з міжклітинних просторів у судинне русло за рахунок підвищення осмолярності крові.
Проведено вивчення безпеки застосування сорбілакту при застійній недостатності кровообігу у хворих з хронічними захворюваннями легень у зв'язку з гемодилюційним ефектом препарату й можливим перевантаженням міокарда обсягом. Отримані дані дозволяють заключити, що сорбілакт при внутрішньовенному крапельному введенні в дозі 400 мл у хворих із декомпенсованим ХЛС відрізняється хорошою переносимістю й не викликає клінічно небажаних явищ. Інфузія сорбілакту в дозі 400 мл внутрішньовенно крапельно не викликає негативних змін функціонального стану правого й лівого шлуночків серця за даними ехокардіографії.
Проведено порівняльне вивчення діуретичного ефекту й впливу на гемоконцентрацію нфузійного препарату сорбілакту та салуретика фуросеміду.
Першим етапом роботи було вивчення впливу на рідинні властивості крові (показник гемоконцентрації — гематокрит) салуретика фуросеміду. Обстежено 22 хворих (17 чоловіків, 5 жінок) у віці від 44 до 70 років. Із них ХОЗЛ діагностовано у 18 хворих (II стадії — 7, III стадії — 11), ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт — у 2, первинна легенева гіпертензія — у 2. Недостатність кровообігу I стадії мала місце у 12 пацієнтів, II стадії — у 10. Досліджувалася динаміка гематокриту до через 2 години після внутрішньовенного введення 20 мг фуросеміду.
Через 2 години після введення 20 мг фуросемиду у 16 (73%) із 22 хворих спостерігалося збільшення Ht. При цьому в усіх пацієнтів із вихідними високими цифрами Ht (>50%, 9 осіб) після введення фуросеміду відзначалося ще більше згущення крові — показник Ht вірогідно (p<0,001) збільшився на 1,8±0,4%. Отриман результати підтверджують дані літератури (Чепкий Л.П., 2003) про негативний вплив салуретиків на рідинні властивості крові і є додатковим обґрунтуванням доцільності вивчення ефективності осмотичних діуретиків.
