Реферат: Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування
Автором роботи самостійно проводилися аналіз і статистична комп’ютерна обробка всіх результатів досліджень; підготовлені до друку і опубліковані в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України, 20 праць з матеріалів дисертаційно роботи: 9 – самостійних і 11 – у співавторстві, 4 патенти (2 – самостійні і 2 у співавторстві).
Апробація результатів дисертації
Основні положення результати роботи представлені на: 4-му з’їзді групи з вивчення діабетично нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 1994); 6-му з’їзд групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Баден, 1996); 37-му з’їзді Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 2001); І Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2004); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2006); IV з’їзді ендокринологів Української РСР (Львів, 1987); VI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001); VIІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007); XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998); III Республіканській науково-практичній конференції з санаторно-курортного лікування хворих на ЦД (Трускавець, 1981); науково-практичній конференції „Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення” (Харків, 2005) та інших конференціях.
Публікації
За матеріалами дисертації надруковано 41 роботу, у тому числі: 4 у колективних монографіях, 20 статей в наукових спеціалізованих виданнях (ВАК України), методичн рекомендації, інформаційний лист, 11 робіт в інших наукових медичних журналах, матеріалах міжнародних та національних з’їздів і конференцій та 4 патенти України.
Обсяг та структура дисертації
Дисертація викладена на 318 сторінках тексту і складається із вступу, тринадцяти розділів (огляду літератури, дванадцяти розділів власних спостережень та аналізу і узагальнення результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, який містить 455 робіт, з них – 82 кирилицею. Дисертація люстрована 36 таблицями та 6 формулами.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень. В основу роботи покладен обстеження, догляд і лікування 318 хворих на ЦД 1 типу, які проводилися в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” протягом 1983-2003 років, а також 111 здорових осіб того ж віку та статі. Серед хворих було 226 жінок і 92 чоловіка, cередній вік яких становив 30,5±0,6 років. Тривалість ЦД була від 2 тижнів до 44 років і дорівнювала у середньому 11,3±0,5 років. Всі хворі на ЦД знаходилися на дієтотерапії і лікувалися препаратами нсуліну. Крім цукрознижувальної терапії, відповідно до завдання дослідження хворі отримували лікування одним з препаратів: унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою (еспа-ліпон). Контрольні групи до них склали хвор того ж віку та статі.
Обстеження хворих проводилося в першій половині дня у стані компенсації або субкомпенсац захворювання. Препрандіальна глікемія становила у них 7,2±0,2 ммоль/л, постпрандіальна – 7,1±0,1 ммоль/л, глікозильований гемоглобін – 7,7±0,1%.
Критеріями виключення з дослідження були супутні нервові, урологічні хвороби (крім хронічного пієлонефриту), жовчнокам'яна хвороба, аритмії, ішемічна хвороба серця, виражена артеріальна гіпертензія, онкологічні та інфекційні хвороби, лікування β-блокаторами, нітропрепаратами.
До загальноклінічного обстеження хворих входили оцінка ендокринологічного і неврологічного статусу, лабораторне дослідження з визначенням глюкози в крові орто-толуїдиновим методом та за допомогою аналізатора „Super GL”, глікозильованого гемоглобіну та рівня кетонових тіл у сечі [Камышников В.С., 2004].
Для встановлення клінічного діагнозу ДАН використовували опитування хворих і їх обстеження на підставі основних критеріїв – типових клінічних синдромів периферичної вегетативної недостатност [Вейн А.М. и др., 1998].
Діагноз ДАН уточнювали за допомогою об’єктивних даних додаткових методів дослідження стану сегментарних структур АНС за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів: глибокого дихання, коефіцієнта 30:15, Вальсальви та ортостатичного [Kempler P. et al., 2001; Vinik A.I. et al., 2003; Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C., 2005]. Тести виконували за допомогою електрокардіографа „ЭК1Т-03М2” з подальшою математичною обробкою даних кардіоритмограми за комп’ютерною програмою аналізу серцевого ритму. Результати тестів оцінювалися за прийнятими критеріями: нормальний (0 балів), граничний (1 бал) або патологічний (2 бали). Згідно з міжнародними рекомендаціями, діагноз ДАН встановлювали при наявності у хворого 2 балів і більше. За результатами автономних тестів визначали також стадію ДКАН згідно з існуючою класифікацією: початкову, очевидну або тяжку [Ewing D.J. et al., 1991; Jermendy G., Davidovits Z., Khoor S., 1994].
Діагноз ДХСМП встановлювали на підставі характерного іритативно-больового синдрому та об’єктивної симптоматики, що складалася з порушень чутливості за периферичним типом, рухових, вегетативно-трофічних симетричних порушень дистальних ділянок переважно нижніх кінцівок та зниження або випадіння сухожильних і періостальних рефлексів [Прихожан В.М, 1981; Boulton A.J. et al., 2005].
При обстеженн хворих проводили додаткові електрофізіологічні, інструментальні, радіологічні, рентгенологічні та біохімічні дослідження.
Для вивчення стану сегментарних та надсегментарних структур АНС застосовували метод аналізу варіабельності ритму серця (ВРС). Для цього використовували комп’ютерну програму „Кардіоспектр” зі статистичним методом аналізу короткочасних стаціонарних ділянок кардіоритмограм для оцінки ВРС у часовій ділянці і спектральним аналізом – для оцінки ВРС у частотній ділянці [Коркушко О.В. и др., 2002]. Параметри вегетативного тонусу визначали у лежачому положенні хворого, після 10-хвилинного періоду адаптації, використовуючи електрокардіограф „ЭК1Т-03М2”.
З метою оцінки стану соматичного відділу периферичної нервової системи досліджували швидкість проведення імпульсу (ШПІ) по моторних волокнах великогомілкового і ліктьового нервів правих кінцівок за стандартною методикою на електроміографі „МG 440” з використанням блоку стимуляції і вимірювача часу латентного періоду „LT 1” [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986].
Моторно-евакуаторна функція шлунка оцінювалася за допомогою рентгеноскопії верхнього відділу шлунково-кишкового тракту і рентгенографії шлунка в процесі заповнення останнього водною сумішшю рентгеноконтрастної речовини (100 г сульфату барію на 80 мл води), а також через 30, 60, 90 і 120 хв від початку дослідження. Обстеження проводилося натще (не менше, ніж після 15-годинної перерви у їді), у вертикальному положенні хворого на рентгенапараті „Diagnost 75 Plus” [Juhl J.H., Crummy A.B., 1993].
Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів оцінювали за методом ультразвукової холецистографії на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура протягом 60 хв після стандартного жовчогінного сніданку, виконуючи її до і через 15, 30, 40, 60 хв після нього [Brugge W.R., 1991; Воробьев Л.П. и др., 1996]. Дослідження проводили на апаратах ультразвукового сканування „Toshiba SSA 240A” та „Aloka SSD-500” (Японія), що працюють у режимі реального часу з робочою частотою датчика 3,75 МГц і 3,5 МГц, відповідно. Обстеження робили вранці, натще, не раніше, ніж через 12 год після останнього вживання жі. Додатково проводили індивідуальний аналіз отриманих холецистограм з визначенням форми дискінезії у відповідності до їх ультразвукових характеристик, з урахуванням показників здорових осіб, на підставі аналізу динаміки скоротливост жовчного міхура після стандартного жовчогінного сніданку [Антонов О.С., Ротанов О.П., 1986].
Функціональний стан нижніх сечових шляхів вивчали за допомогою радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі. Дослідження виконували за допомогою радіологічного апарата „Радиоциркулограф” (Угорщина) з використанням гіпурану 131I. Радіоізотопна урофлоуметрія виконувалася за реєстрацією змін рівня радіоактивності сечового міхура під час сечовипускання. Радіоізотопний метод визначення залишкової сечі базувався на порівнянні рівня радіоактивност сечового міхура до і після сечовипускання [Карпенко В.С. и др., 1977; Возианов А.Ф., Сеймивский Д.А., Бекмуратов У., 1992].
З метою оцінки стану поліолового шляху обміну глюкози при діабеті та впливу на нього унітіолу визначали активність сорбітолдегідрогенази у сироватці крові хворих [Smith M.J., 1962], а також активність альдозоредуктази вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва при дослідженн експериментальних тварин.
Характеристика та методики досліджень експериментальних тварин. У дослідах використовували щурів-самців лінії Вістар масою тіла 120-160 г. Тварини були розподілені на чотири групи: контрольну, стрептозотоциндіабетичну контрольну і дві стрептозотоциндіабетичн дослідні. Тваринам останніх двох груп протягом 14 діб парентерально вводили унітіол у двох різних дозах: у першій – по 4,5 мг/кг, у другій – по 9 мг/кг маси тіла на добу. Експериментальний діабет у тварин моделювали одноразовим внутрішньоочеревинним введенням стрептозотоцину („Sigma”) у дозі 70 мг/кг маси тіла в 0,1 М цитратному буфері, рН 4,5. Тварин з рівнем глюкози у крові вище 14,5 ммоль/л використовували в експериментах після індукції діабету протягом одного місяця.
Визначали вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва, депротеїнізованого 6 % НСlO4 за допомогою ферментного методу аналізу з використанням препарату сорбітолдегідрогенази „Boehringer Mannheim” [Bergmeuer H.U. et al., 1974]. Активність альдозоредуктази визначали в надосадовій фракції гомогенату сідничного нерва [Gabbay K.H., 1975].
Статистична обробка даних клінічних і експериментальних досліджень проводилася за допомогою методів варіаційної статистики [Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипта Ф.П., 1970]. В роботі наведені середні статистичні значення показників (M) та похибки середніх величин (m). Для порівняння середніх абсолютних величин у групах, що досліджувалися, застосовувався параметричний критерій t Стьюдента і визначали показник вірогідності різниці (Р). Для вивчення корелятивного зв’язку використовували метод прямої та зворотної кореляції, знаходячи коефіцієнт кореляції (r), а при порівнянні фактичних даних між різними групами, які були виражені у цифрах, застосовували критерій c2 з визначенням показника вірогідност різниці (Р). Різниця результатів отриманих даних вважалася статистично вірогідною при Р < 0,05. Статистична обробка результатів виконувалася з використанням комп’ютерної програми Microsoft Excel.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Стан АНС у хворих на ЦД 1 типу при різних стадіях ДКАН.
Вивчення стану АНС у 204 хворих на ЦД показало, що клінічна симптоматика ДКАН у вигляді запаморочення голови та відчуття „потемніння” в очах при вставанні з ліжка, відчуття серцебиття, зниження толерантності до звичайних фізичних навантажень, нтенсивної загальної слабкості вранці спостерігалася у 87 хворих, в основному, з тривалістю хвороби більше 10 років та лабільним її перебігом. В той же час, за результатами проведених стандартних кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 96 хворих (47,1 %) були виявлені патологічні або більше ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати в них ДКАН (табл. 1).
Таблиця 1
Результати оцінки (в балах) кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів у хворих на ЦД 1 типу
| Загальна кількість хворих | Кількість хворих, які мали | Кількість хворих з ДКАН, які мали | |||
|
< 2 балів (без ДКАН) |
≥ 2 балів (з ДКАН) |
2-3 бали (початкова стадія) |
4-5 балів (очевидна стадія) |
≥ 6 балів (тяжка стадія) |
|
| 204 |
108 (52,9 %) |
96 (47,1 %) |
35 (36,4 %) |
16 (16,7 %) |
45 (46,9 %) |
Аналіз ВРС у хворих з різними стадіями ДКАН та без неї показав, що у пацієнтів без автономно нейропатії, на відміну від здорових осіб, спостерігалися ознаки субклінічно автономної дисфункції: суттєво нижчі показники статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo (табл. 2). За даними спектрального аналізу ВРС були нижчі, ніж у здорових осіб, загальна потужність (TP), потужності дуже низькочастотних (VLF), низькочастотних (LF) та високочастотних (HF) коливань спектра, а симпато-вагальний ндекс (LF/HF) був підвищений.
У хворих з початковою стадією ДКАН, на відміну від хворих без автономної нейропатії та здорових осіб, відмічалися суттєво нижчі значення статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo. За даними спектрального аналізу ВРС зареєстровані нижчі, ніж у згаданих осіб, TP, VLF, LF та HF. Потужності низькочастотного (LFn) та високочастотного (HFn) компонентів спектра у нормалізованих одиницях та симпато-вагальний індекс у цих групах хворих суттєво не відрізнялися.
У хворих з очевидною стадією ДКАН, на відміну від хворих з початковою стадією, були нижчими показники статистичного аналізу CV і SDNN та дані спектрального аналізу: TP, VLF і LF. Таблиця 2
Результати аналізу варіабельності ритму серця у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ДКАН (M±m)
|
Групи обсте- жених |
Статистичні показники | Спектральні показники | ||||||||||
| CV |
SDNN, мс |
RMSSD, мс |
pNN50, % | AMo, % |
TP, мс2 |
VLF, мс2 |
LF, мс2 |
HF, мс2 |
LFn, % | HFn, % | LF/HF | |
| Здорові особи (n=40) |
5,00± 0,26 |
42,3± 2,3 |
37,0± 2,8 |
13,9± 2,4 |
37,2± 1,7 |
1815,1± 180,4 |
637,0± 76,8 |
549,7± 60,9 |
628,4± 101,9 |
49,2± 2,5 |
50,8± 2,5 |
1,203± 0,133 |
| Хворі без ДКАН (n=108) |
3,73± 0,14*** |
30,3± 1,3*** |
25,5± 1,4*** |
7,4± 1,2* |
48,5± 1,5*** |
1038,6± 86,6*** |
338,9± 29,1*** |
347,5±38,8** | 352,1±41,7* | 53,3±1,7 | 46,7±1,7 | 1,613±0,151* |
| Хворі з початко-вою ДКАН (n=35) |
1,53± 0,09 a, *** |
10,5± 0,7 a, *** |
7,5± 0,5 a, *** |
0 a, *** |
78,3± 2,6 a, *** |
114,8± 13,9 a, *** |
64,9± 8,9 a, *** |
28,3± 4,2 a, *** |
21,6± 2,7 a, *** |
53,6±2,4 | 46,6±2,3 | 1,308±0,150 |
| Хворі з очевидною ДКАН (n=16) |
1,20± 0,10 а, б, *** |
7,9± 0,8 a, б, *** |
6,4± 0,7 a, *** |
0 a, *** |
81,4± 3,9 a, *** |
64,2± 13,7 a, б,*** |
36,7± 9,4 a, б, *** |
10,6± 2,1 a, бб, *** |
16,9± 3,0 a, *** |
38,2±2,0 a, бб,*** |
61,3±2,2 a, бб,*** |
0,595±0,053 a, бб,*** |
| Хворі з тяжкою ДКАН (n=45) |
0,91± 0,04 а, бб, вв, *** |
6,0± 0,3 a, бб, вв, *** |
5,5± 0,2 a, бб, *** |
0 a, *** |
86,8± 2,3 a, б, *** |
33,8± 2,8 a, бб, вв, *** |
16,0± 1,7 a, бб, вв,*** |
6,6± 0,8 a, бб , в, *** |
11,2± 1,1 a, бб, в,*** |
36,7±2,2 a, бб, *** |
63,0±2,3 a, бб, *** |
0,596±0,057 a, бб, *** |
