Реферат: Заболевания надпочечников
Таким образом, увеличение секреции ренина является необходимым условием для усиления секреции альдостерона. Считается, что скорость образования ренина зависит от:
а) снижения давления в юкстагломерулярном аппарате почки (барорецепторная гипотеза);
б) состояния симпатической нервной системы (адренергическая гипотеза);
в) снижения концентрации натрия в области плотного пятна-“macula densa” (гипотеза темного пятна).
Усиление высвобождения ренина наблюдается при следующих физиологических и патологических состояниях:
1) переход из горизонтального положения в вертикальное;
2) снижение внутрисосудистого давления и объема вследствие дегидратации, кровотечения, приема диуретиков, гипоальбуминемии;
3) стрессовые ситуации, повышение активности симпатический нервной системы, прием b-адреностимуляторов (изопреналин, адреналин);
4) ограничение приема натрия;
5) стимуляция секреции простагландинов, глюкагона, брадикинина;
6) сердечная недостаточность и цирроз печени;
7) снижение кровотока в почечной артерии.
В противоположность этому вазопрессин, a-адреностимуляторы, b-адреноблокаторы (индерал, обзидан), увеличение потребления натрия с пищей тормозят секрецию ренина.
Ионы калия стимулируют секрецию альдостерона непосредственно в клубочковой зоне коры надпочечника. Имеются многочисленные данные о контроле секреции альдостерона АКТГ, и суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его в утренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ. Уровень альдостерона в плазме изменяется при трансфузии простагландинов; кроме того, ингибитор синтеза простагландинов индометацин прерывает влияние натрия и увеличения внутрисосудистого объема на секрецию альдостерона. Не исключено, что действие осуществляется совместно с кининовой системой на уровне образования ренина или непосредственно альдостерона.
При свободной диете и нормальном содержании в ней хлорида натрия (поваренной соли) секреция альдостерона у практически здоровых лиц составляет от 100 до 500 нмоль/сут (30-150 мкг/сут) при концентрации его в сыворотке крови от 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).
Как было указано выше, в сетчатом слое коры надпочечников происходит секреция половых гормонов (андрогенов и эстрогенов). Механизм действия и регуляция секреция половых гормонов описаны в главе 8.
Биосинтез кортикостероидов – сложный многоступенчатый процесс, осуществляемый при участии ферментов. Нарушение синтеза ферментов (в количественном или качественном отношении) приводит к нарушению биосинтеза кортикостероидов и развитию патологических состояний. Как правило, такие нарушения синтеза ферментов генетически обусловлены и лишь единичные случаи являются вторичными, возникающими в постнатальном периоде под влиянием различных повреждающих факторов (инфекция и др.)
На схеме 33 было показано, что наиболее часто встречаются нарушения следующих ферментов.
Дефект десмолазы или Р450scc (липоидная гиперплазия надпочечников). Очень редкая патология и в мировой литературе описано всего около 30 случаев такой патологии. При этом вследствие недостатка ферментов данной группы нарушается биосинтез кортикостероидов на самом раннем этапе, а именно блокируются отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона, что проявляется резкой надпочечниковой недостаточностью. Кора надпочечников утолщена (гиперплазия), желтого цвета вследствие накопления холестерина. Новорожденные с таким дефектом, как правило, умирают в первые дни постнатального периода. Вне зависимости от генотипа строение наружных половых органов по женскому типу. При неполной блокаде десмолазной реакции жизнь новорожденных более продолжительна.
Дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Сравнительно редкая недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая всегда сопровождается недостаточностью кортизола и наличием сольтеряющего синдрома. Недостаточность указанного фермента приводит к снижению синтеза кортизола и избыточного образования дегидроэпиандростерона. Нарушается, таким образом, образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов, тогда как прегненолон избыточно превращается в дегидроэпиандростерон и 17a-гидроксипрогестерон, которые избыточно экскретируются с мочой. Хотя дегидроэпиандростерон обладает небольшой андрогенной активностью, тем не менее это приводит к нарушению наружных половых органов. Недостаточность биологически активных андрогенов у плодов мужского пола может приводить к развитию гипоспадии, а у новорожденных женского пола наблюдаются явления вирилизации (клиторомегалия).
При неклассической форме недостаточности этого фермента заболевание проявляется у детей в виде преждевременного пубертата, а у женщин в виде гирсутизма или олигоменореи, что часто трактуется как яичниковая гиперандрогения.
Дефект 17a-гидроксилазы или Р450с17. Как правило, недостаточность этого фермента сочетается с недостаточностью 17,20-лиазы. Это также сравнительно редкая патология биосинтеза кортикостероидов, при которой основные нарушения проявляются в образовании кортизола и других 17-гидроксикортикостероидов, а также эстрогенов и андрогенов. Выявлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Биосинтез кортикостероидов сдвигается в сторону избыточного образования минералокортикостероидов, в основном дезоксикортикостерона, уровень которого в сыворотке крови может быть в 30-40 раз выше, чем в норме. Это приводит к задержке натрия в организме, гипокалиемическому алкалозу и артериальной гипертензии. Развивающаяся вследствие этого гиперволемия угнетает высвобождение ренина и соответственно ангиотензина, в связи с чем секреция альдостерона снижена и часто его уровень в сыворотке крови не определяется. В некоторых случаях может иметь место селективная недостаточность 17,20-лиазы, что сопровождается у таких больных нормальным содержанием кортизола и дезоксикортикостерона в сыворотке крови, при сниженном уровне гормонов надпочечника и половых желез. Недостаточность секреции эстрогенов, андрогенов при комбинированной недостаточности обоих ферментов приводит у женщин к первичной аменорее, недоразвитию вторичных половых признаков, а у мужчин – к псевдогермафродитизму и гинекомастии.
Дефект 21-гидроксилазы или Р450с21. Наиболее частая причина врожденной гиперплазии надпочечников. Как и предыдущая патология, характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Типично для этого нарушения избыточное образование 17a-гидроксипрогестерона и выделение его метаболита прегнантриола с мочой. При сольтеряющем синдроме выявляются низкое содержание натрия и высокий уровень калия в сыворотке крови. Повышено выделение натрия с мочой. Для подтверждения недостаточности 21-гидроксилазы необходимо определение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме, которая, как правило, превышает в несколько раз уровень, наблюдаемый у здоровых новорожденных (от 100 до 700 нмоль/л при норме 50-60 нмоль/л). В связи с низкой секрецией альдостерона юкстагломерулярный аппарат почек гипертрофирован, а уровень ренина и ангиотензина в крови повышен.
Дефект 11b-гидроксилазы или Р450с11. Нарушается образование кортизола и вследствие избыточной секреции АКТГ биосинтез кортикостероидов осуществляется по пути образования андрогенов, что сопровождается вирилизацией. Образование избытка 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола приводит к развитию гипертензии. Отмечается избыточная экскреция с мочой тетрагидропроизводных 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола, а также прегнантриола и этиохоланолона. Наряду с вирилизацией у больных отмечается пигментация кожных покровов.
Дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I – КМО I) и 18- оксидазы (кортикостерон метилоксидазы II -КМО-II). Проявляется в виде сольтеряющего синдрома и гипотонии. При этом нарушается биосинтез альдостерона, уровень которого в сыворотке крови не определяется, а предшественники альдостерона – 11-дезоксикортикостерон и кортикостерон – обнаруживаются в избыточном количестве. В связи с нормальной продукцией кортизола и АКТГ при этой патологии не развивается гиперплазия коры надпочечников, чем эта патология отличается от перечисленных выше.
Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются производными нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное происхождение и служат местом образования катехоламинов, к которым относят дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез этих низкомолекулярных веществ происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника, ЦНС и адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов. Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции сердечно-сосудистой системы. Исходным продуктом для образования катехоламинов является тирозин, который с помощью ряда соединений превращается в адреналин (схема 34).
Схема 34. Синтез катехоламинов.
Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием дигидроксифенилаланина (ДОФА). Он является предшественником катехоламинов, не обладает биологической активностью, но легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА происходит при участии фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой. Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующим его скорость.
Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность тирозингидроксилазы, поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов снижен. Посредством ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА превращается в дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при участии дофамин-b-оксидазы (в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в норадреналин, а затем в адреналин.
Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит в митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование дофамина осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде присутствуют ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого этапа биосинтеза катехоламинов. Дофамин попадает в гранулы клеток или терминали аксонов и в присутствии дофамин-b-оксидазы превращается в норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и, превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.
Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов, гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20% норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.
Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом “складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и кортикостероидов.
В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.
Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др. Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы. Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической иннервации тканей.
Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является внутриклеточным ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается, что около 50% КОМТ находится в синаптосомах центральной и периферической нервной системы, а остальная часть (50-55%) приходится на другие органы – печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую ткань, эритроциты.
МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок, кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половые железы, надпочечники, тромбоциты) и локализуется на наружной мембране митохондрий. В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО располагается в митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах хромаффинных клеток.
Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки, дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в других тканях. На схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их содержание в крови и моче практически здоровых лиц.
Схема 35. Метаболизм и мочевая экскреция катехоламинов. МАО – моноаминоксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза.
Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный (аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения, тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1 в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени. Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов – добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.
a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на 2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов.
Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом активации как a-, так и b-рецепторов.
Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.
В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1, D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100 мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того, что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2- агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии, гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.
На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы – иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a- и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той же структуры.
b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование специфических белков.
Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона (катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы: образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата (ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.
Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется высвобождение глюкагона.
При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720 кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200 ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза, индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается от того, что, описано для печени.
Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135 000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.
Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники энергии израсходованы.
Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени, где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.
Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико. Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.).
