Быстрый поиск

Реферат: Заболевания надпочечников

ГОМОНЫ НАДПОЧЕЧНИКА И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ

Надпочечники – парная эндокринная железа, состоящая из коркового и мозгового вещества.

Корковое вещество (кора надпочечника) формируется на 5-й неделе внутриутробного периода из мезодермальных клеток, расположенных вблизи зачатка половых желез и почек. Мозговое вещество является производным эктодермальных клеток нервного гребешка.

На II месяце внутриутробного периода надпочечники представляют собой образование, которое по размерам превышает почки. Основная часть надпочечника является эмбриональной (фетальной) корой, которая подвергается атрофии и обратному развитию в течение года после рождения.

В постнатальном периоде начинает развиваться постоянная кора надпочечника, в которой к третьему году жизни четко определяются 3 зоны: клубочковая, прилегающая к капсуле надпочечника, пучковая и сетчатая, граничащая с мозговым слоем. На долю коры приходится около 80% массы надпочечника.

У взрослого человека надпочечник имеет форму треугольника размером 4х2х0,3 см и массой около 5-7 г.

Клубочковая зона – самый тонкий слой коры надпочечника, который представлен мелкими эпителиоидными клетками, содержащими небольшое количество слабоокрашиваемой цитоплазмы. Здесь же встречаются крупные, богатые липидами, а также вакуолизированные клетки и синтиций, образующие скопления типа клубочков. При электронномикроскопическом исследовании в клетках этой зоны выявляются продолговатые митохондрии, в которых имеются пластинчатые кристы, что является отличительным признаком митохондрий клубочковой зоны. Клетки этой зоны ответственны за образование минералокортикоидов и, в частности, альдостерона. Считается, что клетки этого слоя могут быть стволовыми для образования следующих двух зон.

Большая часть коры надпочечника представлена клетками пучковой зоны, которые характеризуются радиальным расположением и находятся под прямым углом по отношению к капсуле надпочечника. Это крупные кубические и полигональные клетки; некоторые из них имеют по два ядра. Цитоплазма клеток вакуолизирована и содержит большое количество липидов. При электронной микроскопии в клетках этой зоны выявляется агранулярный эндоплазматический ретикулум или агранулярная эндоплазматическая сеть. Митохондрии, хотя и различны по размерам, но крупнее по сравнению с митохондриями клубочковой и сетчатой зон. Они характеризуются тубулярными и везикулярными кристами, которые являются выпячиваниями собственной мембраны, или наличием свободных пузырьков в митохондриальном матриксе.

Холестерин, которым богаты надпочечники, содержится в основном в клетках этой зоны в большем количестве, чем в любой другой ткани организма. В неактивной фазе этот слой представлен в основном светлыми, “губчатыми” клетками, т.е. богатыми липидами. При стимуляции АКТГ, когда холестерин, содержащийся в клетках, расходуется на образование кортикостероидов, клетки пучковой зоны становятся компактными. В клетках пучковой зоны в основном продуцируются глюкокортикоиды.

И, наконец, внутренний слой коры, прилегающий к мозговому слою, называется сетчатой, или ретикулярной, зоной, которая состоит из переплетающихся между собой неправильной формы тяжей клеток небольшого размера, содержащих пигмент, небольшое количесвто капель липидов и хорошо окрашиваемую цитоплазму. Митохондрии клеток этой зоны близки к митохондриям пучковой зоны, хотя и отличаются более удлиненной формой и содержат уплощенные кристы. Эта зона ответственна за образование половых гормонов – андрогенов, эстрогенов и небольшого количества прогестерона.

Мозговой слой надпочечника содержит большие секреторные клетки, группирующиеся в образования овальной формы или тяжи, которые соединяются друг с другом. Эти клетки включают нежные гранулы, содержащие адреналин и норадреналин, становятся бурыми при обработке реагентами, окисляющими хроматин, и называются хромаффинными клетками.

Кровоснабжение коры надпочечника осуществляется тремя крупными и множеством мелких артериальных сосудов. Верхняя надпочечниковая артерия является ветвью нижней диафрагмальной артерии, средняя надпочечниковая артерия отходит непосредственно от аорты, нижняя – от почечной артерии.

Отток венозной крови осуществляется через центральную вену. Центральная вена правого надпочечника (длиной около 1 см) впадает в нижнюю полую вену, а вена левого надпочечника, которая несколько длиннее правой (2-4 см), впадает в почечную вену. Лимфатические сосуды, распространяясь по ткани надпочечника, образуют сплетения под капсулой и в мозговом слое.

Надпочечники секретируют кортикостероиды, которые состоят из 21 углеродного атома и являются производными прегнана и аллопрегнана. К настоящему времени известно около 100 таких соединений, однако лишь немногие из них являются биологически активными соединениями, которые можно разделить на четыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены. Основные пути биосинтеза кортикостероидов представлены на схеме 33.

Схема 33.Основные пути биосинтеза кортикостероидов.

1 – дефект Р450scc (20, 22 десмолаза): 2 – дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы;3 – дефект Р450с17 (17a-гидроксилазы); 4 – дефект Р450с21 (21-гидроксилазы); 5 – дефект Р450с11 (11b-гидроксилазы); 6 – дефект 18-гид- роксилазы (кортикостерон метилоксидазы I) и 18-оксидазы (кортикостерон метилоксидазы).

Предшественником стероидных гормонов является холестерин, запасы которого в надпочечниках человека составляют 3-10% в расчете на сырую массу, тогда как общие запасы липидов в надпочечнике составляют, по данным М.А.Креховой (1976), до 20% от его общей массы. Большая часть холестерина (80-90%) связана с жирными кислотами и только 10% приходится на свободный холестерин. Свободный холестерин в надпочечниках содержится главным образом в эндоплазматических мембранах и митохондриях, а эфиры холестерина сосредоточены в липидных каплях цитоплазмы. Холестерин поступает в надпочечники из плазмы или синтезируется из ацетил-КоА.

Пополнение запасов холестерина находится под контролем АКТГ, под влиянием которого ускоряется поступление свободного холестерина из плазмы, усиливается внутриклеточный синтез холестерина de novo и стимулируется внутриклеточный гидролиз эфиров холестерина в самих надпочечниках. АКТГ регулирует скорость стероидогенеза в надпочечниках, изменяя метаболизм холестерина и его перераспределение как внутри клетки, так и в митохондриях. Внеклеточные липопротеиды являются важным регулятором синтеза холестерина в надпочечниках, и при достаточном количестве внеклеточного холестерина наблюдается угнетение внутриклеточного его синтеза.

Другим источником поступления холестерина являются липидные вакуоли, содержащие эфиры холестерина.

Биоснитез кортикостероидов начинается в митохондриях, где от поступающего холестерина под влиянием Р 450scc (холестерин 20, 22-гидроксилаза: 20, 22-десмолаза) происходит отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона. Поступление холестерина в митохондрии и его транспорт к ним осуществляются специфическим лабильным белком, биосинтез которого стимулируется протеинкиназой. Активированная под влиянием АКТГ протеинкиназа фосфорилирует рибосомы, на которых и происходит биосинтез этого лабильного транспортного белка, период полураспада которого составляет 8-10 мин.

С другой стороны, установлено, что внутриклеточный транспорт холестерина осуществляется микроворсинчатой системой.

Образовавшийся из холестерина в кристах митохондрий прегненолон является предшественником для большинства кортикостероидов, секретирующихся в надпочечниках человека.

Глюкокортикоиды образуются в гладкой эндоплазматической сети из прегненолона при участии фермента Р450с17 через промежуточные продукты – 17 a-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. В результате последующей реакции при участии Р450с21 происходит гидроксилирование в 21-м положении с образованием 11-деоксикортизола, который в митохондриях подвергается дополнительному гидроксилированию в 11-м положении при участии Р450с11, т.е. в результате двух реакций гидроксилирования образуется кортизол, который, как и дегидроэпиандростерон, представлен в пучковой и частично в сетчатой зонах коры надпочечников. В этих зонах отсутствует фермент Р450aldo (альдостеронсинтаза, Р450cmo), необходимый для синтеза альдостерона.

Минералокортикоиды (альдостерон) образуются в клетках клубочковой зоны, функции которых лишь частично находятся под контролем АКТГ. Все три последних этапа синтеза альдостерона, а именно образование кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортикостерона и альдостерона находятся под контролем фермента Р450aldo.

Образование андрогенов в коре надпочечников осуществляется в ее сетчатом слое и отчасти в пучковой зоне конверсией 17-a гидроксипрегненолона в С-19 стероиды, к которым относится дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон сульфат. Андростендион образуется из 17-a гидроксипрогестерона при участии фермента 17,20 десмолазы. Андростендион может конвертироваться в тестостерон. У мужчин тестостерон надпочечникового происхождения является лишь небольшой частью от общего уровня тестостерона, циркулирующего в крови и экскретируемого с мочой.

Характер стероидогенеза определяется ферментными системами, активность которых зависит от АКТГ. Комплексирование АКТГ с рецептором инициирует серию последовательных реакций (см. главу I) и активирование цАМФ- зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь приводит к фосфорилированию белков рибосом, образованию и повышению активности ферментов (холестеринаэстеразы, Р 450scc или десмолазы и др.), определяющих скорость стероидогенеза.

В тканях надпочечника под влиянием АКТГ отмечается повышение синтеза ДНК и РНК, увеличиваются размеры клеток, объем ядер, гипертрофируются ядрышко и пластинчатый комплекс, возрастает число липидных клеток в цитоплазме митохондрий, увеличивается гладкая эндоплазматическая сеть, т.е. структуры, ответственные за синтез кортикостероидов.

Биологически активными глюкокортикоидами в порядке убывания активности являются кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. В сутки надпочечниками секретируется 18-20 мг кортизола. Поступающий в кровообращение кортизол связывается a2-глобулином (кортикостероидсвязывающий глобулин, или транскортин). Более 95% кортизола крови связано с транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной фракцией гормона, осуществляющей биологический эффект. Наряду с этим кортизол связывается также альбуминами, которые обладают к нему низкой аффинностью по сравнению с транскортином. В период беременности, а также при приеме экзогенных эстрогенов количество транскортина увеличивается и, естественно, возрастает количество кортизола, связанного с белками, в связи с чем скорость его разрушения уменьшается. При заболеваниях печени (цирроз и различные диспротеинемии) уменьшается фракция кортизола, связанного с транскортином. В клубочках почек фильтруется лишь свободный кортизол, около 90% которого реабсорбируется в почечных канальцах, а оставшаяся часть – около 330 нмоль (120 мг) – экскретируется с мочой в течение суток.

Основным местом обмена кортизола является печень, но почки, кишечник и легкие также принимают участие в обмене кортикостероидов. Период полураспада кортизола составляет 80-110 мин. В печени под влиянием ферментов 5b- и 5a-редуктаз происходит удаление кетоновой группы в кольце А и присоединение 4 атомов водорода с превращением кортизола в тетрагидрокортизол и окисление гидроксильной группы у С11 в кетоновую группу с превращением в тетрагидрокортизон. Эти метаболиты образуют парные соединения с глюкуроновой и серной кислотами, а так как эфиры этих соединений (глюкурониды) хорошо растворяются и плохо связываются с белками крови, они экскретируются с мочой.

Секреция кортизола, как и АКТГ, имеет характерный суточный ритм. Максимум секреции приходится на утренние часы (6-8 ч), и концентрация кортизола в сыворотке крови практически здоровых лиц в 8 ч утра составляет около 13-16 мкг/100 мл (рис. 28).

Рис 28. Суточный ритм секреции кортизола.

Механизм действия кортикостероидов описан в главе 1.

Глюкокортикоиды являются важными, необходимыми для жизни гормонами, которые принимают участие в регуляции обмена веществ в организме. Глюкокортикоиды повышают концентрацию глюкозы в крови за счет резкого увеличения глюконеогенеза в печени и снижения утилизации глюкозы на периферии (периферический антагонизм действию инсулина). Являясь катаболическими гормонами, глюкокортикоиды увеличивают распад белка и тормозят его синтез. Образовавшиеся в результате катаболизма белка в мышцах и других органах аминокислоты служат основным субстратом для глюконеогенеза.

Действие на жировой обмен проявляется в уменьшении образования жиров, перераспределении подкожной жировой клетчатки, увеличении липолиза в жировой ткани и повышении содержания глицерина, свободных жирных кислот и других липидов в крови (гиперлипидемии и гиперхолестеринемия).

Противовоспалительное влияние глюкокортикоидов проявляется в угнетении всех компонентов воспалительной реакции. При этом наблюдается уменьшение проницаемости капилляров, торможение экссудации и миграции лейкоцитов, снижение фагоцитоза как лейкоцитами, так и клетками ретикулоэндотелиальной системы, уменьшается пролиферация гистиоцитов, фибробластов и образование грануляционной ткани. В больших дозах глюкокортикоиды вызывают лизис лимфоцитов и плазматических клеток, уровень антител в крови снижается. Изменяется клеточно-опосредованный иммунитет, уменьшается гиперчувствительность и сенсибилизация организма к различным агентам. Кортизол стабилизирует мембраны лизосом, содержащих многие протеолитические ферменты.

Глюкокортикоиды совместно с альдостероном, катехоламинами и другими вазоактивными пептидами принимают участие в поддержании нормального артериального давления, потенцируя в основном влияние катехоламинов на стенку сосудов. Кроме того, при этом увеличивается образование ангиотензиногена, который превращается в ангиотензин и стимулирует секрецию альдостерона. Глюкокортикоиды повышают диурез, стимулируя скорость клубочковой фильтрации и уменьшая реабсорбцию воды, что является, вероятнее всего, результатом угнетения образования антидиуретического гормона. Кортизол обладает небольшой минералокортикоидной активностью, но при избыточном его образовании (болезнь Иценко-Кушинга) наблюдается усиление реабсорбции натрия в обмен на ионы калия в дистальных отделах канальцев почек, что приводит к задержке натрия в организме, увеличению объема внеклеточной жидкости и гипокалиемии.

Избыток глюкокортикоидов вызывает снижение количества зозинофилов и лимфоцитов в крови при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов. Развивается атрофия лимфатических узлов и вилочковой железы.

Мышечная слабость связана с усилением катаболизма белков и гипокалиемии. Одновременно происходят изменения в скелете в результате снижения секреции гормона роста, нарушение образования хряща и костной ткани, появляется различной степени остеопороз, уменьшается абсорбция кальция из желудочно-кишечного тракта и повышается экскреция его с мочой, что приводит к отрицательному балансу кальция в организме.

Кортизол является основным кортикостероидом, осуществляющим контроль секреции кортиколиберина и АКТГ.

Биологически активными минералокортикоидами в порядке убывания активности являются альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон и 18-оксидезоксикортикостерон. Альдостерон способствует задержке в организме натрия и воды, стимулирует выделение калия, а также оказывает слабое глюкокортикоидное действие.

Секретируемый надпочечниками альдостерон с кровотоком достигает почек, где проникает в эпителиальные клетки дистальных отделов канальцев и связывается со специфическим цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс затем перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез соответствующего белка (фермента), который и осуществляет повышенное выделение калия и задержку натрия (обмен ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев).

Секреция альдостерона в организме контролируется следующими факторами:

1) активностью ренин-ангиотензинной системы;

2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови;

3) уровнем АКТГ;

4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.

Ренин-ангиотензинная система представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой последовательности. Ангиотензиноген образуется в печени под влиянием ренина, местом секреции которого является юкстагломерулярный аппарат кортикальных нефронов, конвертируется в ангиотензин I. Последний представляет собой декапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала-Гис-Лей), под влиянием “конвертирующих ферментов” (киназы II) в легких преращающийся в ангиотензии II – биологически активный октапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала), который стимулирует секрецию альдостерона и вызывает сужение артериол (не исключено, что это действие опосредуется через симпатическую нервную систему).

Страницы: 1, 2