Реферат: Мигрень
Aceste structuri a SNC, tradiţional se analizează ca verigă principală a sistemului endogen antinociceptiv. E cert şi faptul că neuronii serotoninergici ai mezencefalului inervează vasele cerebrale influenţînd intensitatea vascularizării.
¨ Receptorii Serotoninici
Clasificarea recepţiilor serotonici, propusă în 1993 de “Serotonin Club” deosebeşte 7 populaţii:
I. - 5 – HT1A, 5 – HT1B, 5 – HT1D, 5 – HT1E, 5 – HT1F
II. - 5 – HT2A, 5 – HT2B, 5 – HT2C
III. - 5 – HT3
IV. - 5 – HT4
V. - 5 – HT5
VI. - 5 – HT6
VII. - 5 – HT7
Serotonina provoacă diferite efecte, în dependenţă de tipul de receptori cu care se leagă.
Agonistul direct a receptorilor 5 – HT2B şi 5 – HT2C provoacă accesul de migrenă. Acest tip de receptori este prezent în sectoarele SNC, răspunzătoare de conducerea şi controlul informaţiei nociceptive.
2.Serotonina şi desfăşurarea Crizei Megrenoase.
Cum am menţionat, spasmul vascular generalizat (cauzat de eliminarea adrenalinei şi noradrenalinei), desfăşurat pe un teren patologic neuro-vascular, provoacă staza sangvină => eliminarea şi dezintegrarea trombocitelor, care provoacă ulterior creşterea nivelului de serotonină plasmatică, fenomen ce corespunde fazei de Aură. Smm-ca neurologică de focar caracteristică pentru etapa dată apare ca urmare a vasoconstricţiei de scurtă durată a vaselor cerebrale (efectul serotoninei) şi ↓ vascularizării în anumite sectoare a encefalului.
În dependenţă de sector, aura se deosebeşte prin manifestările sale, fiind :
- oftalmică (clasică), de obicei
- senzorială
- emoţională
Dar! Deoarece vasele intracerebrale nu au receptori de durere
(nociceptori), senzaţiile Dureroase în această fază lipsesc.
La creşterea concentraţiei serotoninei în sînge, organismul reacţionează autoreglator prin eliminarea MAO (substanţa ce metabolizează serotonina şi elimină metaboliţii ei cu urina), ce provoacă scăderea bruscă a nivelului de serotonină => “prăbuşirea” tonusului vaselor, mai ales a vaselor extracerebrale (artera temporalis externa) => dilatare vasculară brutală => diminuarea fluxului sangvin în vase => umplere excesivă a lor cu sînge => (vasele cerebrale → inclusiv a meningelor zonei afectate) => ↑ permeab. peret. vasc. => edem perivascular.
Dar! Spre deosebire de vasele intracraniene, vasele meningiene sînt bine
asigurate cu nociceptori, care se excită şi încep să genereze impulsaţii dureroase pronunţate.
Aceasta corespunde fazei Cefalgice.
Scăderea nivelului serotoninei în SNC duce la disfuncţia sistemului endogen serotoninergic antinociceptiv şi dezechilibrării reglării centrale a sensibilităţii dureroase.
În Concluzie: Eliminarea serotoninei în sînge şi ↑ nivelului ei provoacă spasm
vascular de scurtă durată, deoarece organismul reacţionează
autoreglator prin metabolizarea şi excreţia serotoninei, pentru a
preveni un exces serotonic şi o vasoconstricţie persistentă.
Astfel, serotonina reglează propriul său metabolism prin autoreceptori, care
răspund la nivele extracelulare de serotonină, înhibînd eliminarea ei continuă.
În organismul sănătos (în normă), receptorii 5- HT1B/1D acţionează ca autoreceptori, care înhiba eliberarea neuropeptidului din terminaţiunile nervoase.
Se consideră, că dereglarea funcţiei receptorilor respectivi stă la baza PG-zei Migrenei
3.Dovezi a implicării serotoninei în PG. Migrenei.
1) Serotonina se conţine în trombocite, nivelul căreia ↑ la începutul crizei şi ↓ spre sfîrşitul acesteia.
2) Serotonina se elimină cu urina chiar în timpul crizei
3) Principala dovadă este prezentă în lucrările consacrate studiului nucleilor de acţiune a preparatelor antimegrenoase, acestea fiind verificate de pe poziţiile interacţiunii lor cu diferite subtipuri de receptori 5 –HT.
Astfel, agonistul direct a receptorilor 5 – HT2B/2C provoacă accesul de migrenă. Acest tip de receptori este prezent în sectoarele SNC, responsabile de conducerea stimulilor nociceptivi. Cercetările demonstrează că stimularea receptorilor
5 – HT2B/2C activează căile lipooxigenazică şi ciclooxigenazică a inflamaţiei şi duc la ↓ pragului sensibilităţii nociceptive => hiperalgezie.
Preparatele profilactice antimegrenoase acţionează prin intermediul receptorilor 5 – HT2B/2C localizaţi pe endoteliul vaselor cerebrale.
S-a stabilit că receptorii endoteliali 5 – HT2B/2C sînt legaţi de activitatea şi funcţia NO – sintetazei, şi reglează eliberarea locală de NO (vasodilat.)
NO eliberat în vasele cerebrale excită fibrele perivasculare a nervului V => depolarizarea terminaţiunilor presinaptice a sistemului trigemino-vascular şi eliminarea din ele a neuropeptidelor (subst. P, CGRP, neurochinine) şi => dezvoltarea Inflamaţiei neurogene în vasele durei mater => principala cauză a Cefaleei.
Introducerea inhibitorului neselectiv a NO – sintetazei – L – NAME, preîntîmpină dezvoltarea inflamaţiei neurogene în DMater.
Există ş.a dovezi de împlicare a NO în iniţierea migrenei:
1. Nitroglecerina, care este donatorul de NO, provoacă criza de migrenă.
2. Histamina, care activează H1 – receptorii şi ↑ sinteza locală de NO, → provoacă criza de migrenă.
Să schematizăm:
Serotonina |
Receptorii 5 – HT2B/2C (din endot. Vaselor mening.) |
Acţiunea asupra NO – sintetazei |
Producere locală de NO |
Vasodilataţie |
Excitaţia fibrelor perivasculare a nervului V (ce inervează vasele meningelor cer.) |
Depolarizarea termenaţiilor presenaptice a Sist. Trigemino-Vascular |
Eliminarea neuropeptidelor vasoactive (subst. P, CGRP, neurokinine) |
Inflamaţie Neurogenă în vasele durei mater. |
- Vasodilataţie continuă a vaselor men-lor - Extravasarea plasmei în ţesuturile - înconjurătoare cu eliberarea din plasma a substanţelor “algogene” (mediatorii inflamaţiei) - Induc senzaţia D-să, stimulînd fibrele sensoriale ce conduc înfluxul nervos |
Mecanismul
|
↓Pragului D-ros şi a toleranţei la stimului algogeni a fibrelor nervoase senzitive |
Excitaţia nervului V(ce conţine aceste fibre ce conduc influxul dureros). |
Mecanismul
conducerii senz.
|
Conducerea senzaţiei dureroase
Schema dată explică transmiterea influxului Dureros mai departe de fibrele sensoriale a nervului V → spre tulbul rahidian şi Talamus, pînă la structurile superioare a creierului.
În cortex se va naşte senzaţia de durere.
Paralel, prin căile colaterale, aceste influxuri ating structurile bulbare a
complexului “dorso-vagal” responsabile de Greaţă, Vomă ş.a. smm-me
neurovegetative ce însoţesc criza megrenoasă.
Sistemul neuronal serotonergic modelează tonusul vaselor cerebrale şi funcţionarea sistemelor opioide şi monoaminergice endogene a SNC.
Se presupune că smm-le fazei prodromale a migrenei prezintă o urmare a disfuncţiei sistemului Central Serotonergic şi Dopaminergic.
Dezvoltarea ulterioară a Durerii poate fi provocată de agoniştii receptorilor dopaminici şi 5 – HT2 şi preîntîmpinată de antagoniştii lor.
Se consideră, că apariţia şi menţinerea cefaleei în migrenă este urmarea dezvoltării inflamaţiei neurogene în vasele D.Mater. Pot preîntîmpina acest fapt agoniştii 5 – HT1 – receptorilor.
Deci, pentru tratament se folosesc preparate cu mecanism de acţiune:
v Agonist a receptelor 5 – HT1D → cuparea crizei
v Antagonist 5 – HT2C/B – receptorilor → pentru profilaxia crizelor.
TRIPTANII
- Substanţe, care acţionează, legîndu-se selectiv de receptorii 5 – HT1B/1D, care se găsesc pe celulele musculare netede şi / sau terminaţiile nervoase a fibrelor senzoriale, în peretele vaselor sangvine a meningelor cerebrale. Legîndu-se de aceşti receptori, TR – nii exercită o acţiune constrictivă puternică şi preferenţială pe vasele meningelor.
Astfel, ei înhibă, la nivelul aceloraşi terminaţii nervoase eliberarea de neuropeptide vasodilatatorii ca substaţa P.,CGRP etc.
Aceste 2 tipuri de acţiune: vasculară şi neuronală, concurează pentru a stopa extravazarea plasmei în ţesuturile înconjurătoare, care acompaniază vasodilataţia, împiedicînd, astfel, ieşirea substanţelor algogene din plasmă şi atingerea fibrelor sensoriale situate în peretele vascular, şi deci, generarea influxului Dureros.
TRIPTANII |
Receptorii 5 – HT1B/1D |
Acţiune vasoconstrictivă forte, preferenţială pe vasele meningelor |
Inhibiţia eliberării neuropeptidelor vasodilatatorii (subst. P,CGRP etc). |
Stoparea extravazării plasmei în ţesutul cerebral |
Împiedică eliberarea (cu plasma) a substanţelor algogene (din peretele vascular a meningelui.) |
Împiedică generarea influxului Dureros |
În care ce priveşte mecanismul acţiunii preparatelor antimigrenoase, cum s-a demonstrat deja, implică doar unele tipuri de receptori serotoninici. În tabelul №1 este demonstrat că preparatele antimigrenoase de eficacitate,au asemănare ↑ cu receptorii 5 – HT1A, 5- HT1B şi 5 – HT1D.
Gradul de “rudenie” (log Ki sau log IC50) a preparatelor A/M-se cu receptorii 5 – HT1 serotoninici |
|||||
Preparat |
5 – HT1A |
5 – HT1B |
5- -HT1D |
5 – HT1E |
5 – HT1F |
Sumatriptan | 7,0 | 7,9 | 7,9 | 5,6 | 7,6 |
Zolmitriptan | 6,5 | 8,2 | 9,2 | < 5,0 | 7,1 |
Rizatriptan | 6,3 | 7,3 | 7,0 | 6,5 | - |
IS 159 | 6,0 | 8,5 | 8,8 | <5,0 | <5,0 |
Naratriptan | 7,1 | 8,7 | 8,3 | - | - |
Ergotamin | 9,5 | 8,3 | 9,4 | 8,0 | 6,8 |
Dihidroergotamin | 9,1 | 8,2 | 9,3 | 8,1 | - |