Реферат: Оптимізація лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з дуже малою масою тіла
На початкових етапах ураження мозку дітей з ДММТ в ранньому неонатальному період в спектрі патоморфологічних змін превалюють гемодинамічні порушення, активація процесів апоптозу при збереженні високого потенціалу регенерації. В пізньому неонатальному періоді відбувалося посилення некротичних змін в мозку на тл зниження активності процесів апоптозу та регенерації. З точки зору стадійност патоморфологічних змін в мозку найбільш перспективними для нейропротекц перші два тижні життя дітей з ДММТ, оскільки на цьому етапі процеси апоптозу ще переважають над процесами некрозу клітин, а апоптичні процеси, як відомо, відносно зворотніми. Потенціал регенерації в цей період залишається ще достатньо високим для забезпечення як відновлення пошкоджених структур, так подальшого їх фізіологічного розвитку. Ми вважаємо, що саме перші два тижн життя і є „терапевтичним” вікном”, найбільш перспективним з точки зору терапевтичних втручань.
Аналіз клініко-лабораторних показників у дітей, які померли чи вижили, виявив вірогідні відмінності, зокрема померлі діти раніше поступали до ВАІТН (на 2,33±0,6 день життя проти 4,38±0,53; р<0,05), менша частка цих дітей знаходилася на СРАР-терапії (46% проти 75%; р<0,05).
Вірогідно відрізнялися діти, які померли чи вижили, за деякими показниками метаболізму. Діти, які померли, мали менший рівень сироваткового білку (39,5±1,98 проти 47,3±1,61 г/л; р<0,05), у кожного четвертого була гіперглікемія (26,7%). Виявлені вірогідні відмінності за патологічними станами, які було діагностовано у дітей, що померли чи вижили. Вони стосувалися, в першу чергу, важких внутрішньошлуночкових крововиливів (46,7% проти 3,6%; р<0,05), субдуральних крововиливів, які були обумовлені пологовою травмою (13,3%; р<0,05), пневмотораксу (13,3%, р<0,05). Виявлено вірогідні відмінності в терапії, як стосувалися застосування сурфактанту (60% проти 21,4%; р<0,05) та внутрішньовенних імуноглобулінів (40% проти 62,5%; р<0,05).
На підставі власних досліджень та даних літератури ми склали принципову схему патогенезу патологічних станів, які виникають у дітей з ДММТ (рис. 1).
Патологічний перебіг вагітності, який обумовлює гіпоксію плода та часто супроводжується перинатальним інфікуванням, приводить до передчасного переривання вагітності і обумовлює народження морфологічно і функціонально незрілої дитини. Процес народження супроводжується стресом, на який незрілий організм не в змозі адекватно реагувати, та виникненням з перших секунд постнатального життя зриву адаптації до позаутробних умов існування та формуванням патології.
Надмірна продукція прозапальних цитокінів є негативним фактором і може спричиняти органні пошкодження, адже у високих концентраціях прозапальні цитокіни виявляють цитотоксичну дію та індукують апоптичну смерті багатьох типів клітин. Цитотоксична дія прозапальних цитокінів реалізується також і через ініціювання оксидативного і нітрозативного стресу, зокрема через пошкодження клітин активними формами кисню та азоту.
Гіпоксія проявляється не лише зниженням насичення крові киснем (гіпоксемія), але накопиченням продуктів анаеробного гліколізу - молочної та піровиноградно кислот і розвитком ацидозу, посиленням розпаду креатинфосфату, активацією утворення АТФ в аденілаткіназній реакції. Останнє веде за собою посилення деградації пуринових нуклеотидів і накопичення кінцевих продуктів пуринового обміну – аденозину, гіпоксантину, ксантину та сечової кислоти, як це показано нами.
До певної міри вірність положень пропонованого нами механізму патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, підтверджується і високою прогностичною цінністю маркерів запальної реакції, оксидативного та нітрозативного стресу та цитопатично гіпоксії щодо прогнозування несприятливих наближених та віддалених наслідків патології дітей з ДММТ.
В процесі аналізу виявлено показники, які мають високий рівень прогностично цінності та специфічності (>60%), тобто з високим ступенем вірогідност свідчать про поганий прогноз, а саме ризик смерті в неонатальному періоді - це чоловіча стать, поступлення в неонатологічний центр в перші 2 доби життя, нфекційні ускладнення вагітності та пологів, низькі показники за Апгар на 1 та 5 хвилинах, ШВЛ в пологовій залі, дихальна недостатність 3 ступеня, ВШК 3-4 ступеня, внутрішньоутробна інфекція, гіпопротеїнемія.
Значно більшу цінність щодо прогнозування смерті новонароджених з ДММТ в неонатальному періоді мають показники запального синдрому, оксидативного і нітрозативного стресу та гіпоксії. Зокрема, показник ІЛ-6, вище 40 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 76, 5% (при чутливості 92,9% та специфічності 80,0%), а ФНП-альфа, більше 200 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 70,6% (при чутливості 85,7% та специфічності 75,0%). Показники оксидативного стресу також мають високу прогностичну цінність щодо смерті в неонатальному періоді для дітей з ДММТ. Зокрема, малоновий діальдегід більше 6 нг/л має позитивну прогностичну цінність 85,7% (при чутливості 85,7% та специфічності 92,0%), а карбонільні групи більше 0,65 нмоль/мг білка, – 80,0% (при чутливості 85,7% та специфічності 88,0%).
Про прогноз несприятливих віддалених наслідків (смерть за межами неонатального періоду, затримка розвитку, інвалідність) свідчать виявлені показники з високою позитивною прогностичною цінністю (>60%): тривала ШВЛ в неонатальному періоді, ВШК 3-4 ступеня, вентрікуломегалія, бронхолегенева дисплазія, перивентрикулярна лейкомаляція, набуті кісти, ретинопатія, нез’ясована етіологія внутрішньоутробної інфекції, вроджені вади розвитку. Однак всі ці показники характеризує низька чутливість (<40%) при достатньо високому рівн специфічності.
В той же час найвища позитивна прогностична цінність виявилася у малонового діальдегіду, більше 6 нг/л, – 85,7% (при чутливості 60,9% і специфічност 92,0%) та у показника карбонільних груп білку, більше 0,65 нмоль/мг білка, 82,5% (при чутливості 60,9% та специфічності 88,0%). Дещо меншу, але також високу прогностичну цінність мають прозапальні цитокіни. Зокрема, показник ІЛ-6, вище 40 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 78,9% (при чутливост 65,2% та специфічності 80,0%), а ФНП-альфа, більше 200 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 73,7% (при чутливості 69,57% та специфічності 75,0%). Достатньо чутливими прогностичними маркерами виявилися показники нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії – їх позитивна прогностична цінність перевищу 70% при чутливості більше 60% і специфічності більше 75%.
Отриман нами дані свідчать про значні зміни на клітинному (співвідношення процесів апоптозу, некрозу та здатність до регенерації) та молекулярному (цитопатична гіпоксія, надмірна продукція прозапальних цитокінів, активація оксидативного та нітрозативного стресу) рівнях, які супроводжують формування патології у новонароджених з ДММТ. Однак можливості терапевтичного впливу на вказан процеси потребують подальших досліджень. Разом з тим, наші дослідження показали доцільність запровадження системи лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з ДММТ, яка передбачає надання невідкладної допомоги цим дітям у лікувальному закладі третинного рівня, адекватну респіраторну підтримку, повне забезпечення нутрієнтно-енергетичних потреб, застосування технологій догляду задля фізіологічного розвитку, подальше диспансерне спостереження у Центр контролю та корекції розвитку при обласній консультативній поліклініці впродовж трьох років.
Проведення комплексного клінічно-параклінічного дослідження виявило залежність ряду патологічних станів від маси тіла при народженні, їх негативний вплив на подальшу долю дітей з ДММТ, спільні патогенетичні механізми формування ц патології. Це дало нам підстави вважати за доцільне використання в неонатолог поняття „патологія, асоційована з дуже малою масою тіла при народженні”.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуально проблеми неонатології – підвищення ефективності лікувально-профілактично допомоги новонародженим з дуже та надзвичайно малою масою тіла (ДММТ, НММТ) на підставі вивчення особливостей патогенетичних механізмів формування патології та розробки і впровадження нових технологій виходжування, підходів до прогнозування та профілактики наближених та віддалених несприятливих наслідків патології.
1. Частота народження дітей з ДММТ та НММТ у Вінницькій област впродовж останніх 10 років коливається від 0,4 до 0,67%, що відповіда загальнодержавним тенденціям. Виживання дітей з масою тіла 1000-1499 г становить 83-92%, а з масою менше 1000 г – зросло від 4,2 до 45,2%.
2. Встановлено, що серед чинників народження дітей з ДММТ та НММТ провідна роль належить інфекційним ускладнення вагітності та пологів, захворюванням жінки, в тому числі з субклінічним та латентним перебігом. У 43% випадків такі діти народжуються від незапланованої вагітності, кожна друга жінка пізно стає на медичний облік, кожна третя нерегулярно відвідує жіночу консультацію, 11,3% не спостерігаються взагалі. Встановлено вплив соціально-біологічних чинників на народжуваність дітей з ДММТ та НММТ: низький рівень доходів, погані житлові умови, низький освітній ценз, безробіття, негативне ставлення майбутніх батьків до вагітності.
3. Новонародженим з ДММТ та НММТ властивий високий рівень захворюваності, який у 3,8 разів перевищує такий у недоношених та у 24,1 рази доношених новонароджених. В структурі неонатальної захворюваності на першому місці – захворювання ЦНС, серед яких внутрішньошлуночкові крововиливи (29,6%), перивентрикулярна лейкомаляція (22,2%), постгеморагічна вентрікуломегалія (9,8%).
4. Дослідження подальшої долі новонароджених з ДММТ на протязі перших 3 років життя встановило, що майже половина дітей досліджуваної когорти – 125 (46,8%) були практично здоровими, 34 (12,7%) дітей відставали у психомоторному, мовному та/або фізичному розвитку відповідно до скорегованого віку. Несприятливі наслідки мали 46 (17,2%) дітей, у яких розвинулись ДЦП (41 дитина - 15,4%), сліпота (4 дітей – 1,5%) та нейросенсорна глухота (1 дитина - 0,4%). Ще 16 (6,0%) дітей померли після виписки з стаціонару з різних причин, серед яких переважала постгеморагічна гідроцефалія.
5. Предикторами формування патології мозку, асоційованої з ДММТ, є: чоловіча стать, менша маса тіла при народженні та менший гестаційний вік, низька оцінка за шкалою Апгар, потреба у механічній вентиляції при первинній реанімації. Ця патологія також асоціюється з більшою потребою у респіраторній підтримці, а також більшою тривалістю ШВЛ.
6. Типовими для дітей з тяжкими ушкодженнями мозку є надмірна запальна реакція, яка проявляється зростанням в 2-4,6 рази вмісту ІЛ-6 та ФНП-альфа, активацією оксидативного та нітрозативного стресу (рівень малолонового діальдегіду та білкових карбонільних груп, екскреція з сечею нітратів і нітритів є вищими у 1,6-1,8 рази) і цитопатичної гіпоксії, яка проявляється зростанням сечової екскреції гіпоксантину і ксантину, сечово кислоти та лактату в 1,3-1,5 рази на фоні адекватної сатурації гемоглобіну киснем. Масштаби змін цих показників корелюють з поширеністю крововиливів в мозок та площею ураження перивентрикулярної зони мозку у дітей з ПВЛ (r=0,38-0,6).
7. Результати цитоімунохімічного дослідження перивентрикулярної зони головного мозку у новонароджених з ДММТ свідчать про певну стадійність морфологічних змін в перивентрикулярній зоні мозку дітей, померлих в неонатальному періоді життя. На початкових етапах ураження мозку дітей з ДММТ в ранньому неонатальному періоді превалюють гемодинамічні порушення, активація процесів апоптозу при збереженні високого потенціалу регенерації. У пізньому неонатальному періоді відбувалося посилення некротичних змін в мозку на тл зниження активності процесів апоптозу та регенерації.
8. Дослідження прогностичного значення клінічних показників щодо несприятливих наближених наслідків патології, асоційованої з ДММТ (смерть в неонатальному періоді), показало роль внутрішньошлуночкових крововиливів 3–4 ступеня, дихальної недостатності 3 ступеня (позитивна прогностична цінність 63,6-100% при чутливості 34,5-77,8% і специфічності 76,5-100%), а щодо віддалених несприятливих наслідків (смерть за межами неонатального періоду, нвалідність, затримку розвитку) - гестаційного віку < 28 тижнів, пролонгованої ШВЛ, бронхо-легеневої дисплазії, перивентрикулярної лейкомаляції, внутрішньошлуночкових крововиливів 3-4 ступеня, вентрікуломегалії та тяжко ретинопатії недоношених (позитивна прогностична цінність 60-100% при чутливост 29,2-40% і специфічності 88,2-100%).
9. Спільними предикторами щодо несприятливих наслідків з найвищою позитивною прогностичною цінністю (70-82,5% при чутливості 60,9-78,3% специфічності 75-92%) виявилися маркери запального процесу, оксидативного нітрозативного стресу, цитопатичної гіпоксії. Причому, як показав персентильний аналіз, високі рівні цих показників в ранньому неонатальному періоді вірогідно асоційувалися з нижчими показниками фізичного розвитку дітей впродовж перших 4-6 тижнів життя.
10. Запровадження комплексної системи лікувально-профілактично допомоги новонародженим з ДММТ, яка передбачає надання невідкладної допомоги цим дітям у лікувальному закладі третинного рівня, повне забезпечення нутрієнтно-енергетичних потреб, застосування технологій догляду задля фізіологічного розвитку, подальше диспансерне спостереження у Центрі контролю та корекції розвитку впродовж трьох років дозволило досягти у Вінницькій області зростання показника виживання дітей з надзвичайно малою масою тіла до 45% у 2005 році, а у 2006 році вперше досягти зниження первинної інвалідност дітей на дитячий церебральний параліч.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Оптимальним підходом до діагностики захворювань, асоційованих з ДММТ, є поєднання методів ультразвукового дослідження мозку і інших органів, які забезпечують топічну діагностику патологічних процесів та оцінка нтенсивності запальної відповіді і проявів цитопатичної гіпоксії, які дають можливість дати інтегральну оцінку глибини порушень метаболічних процесів у дитини відносно незалежно від локалізації патологічного процесу.
2. Діагностика тяжкості перивентрикулярної лейкомаляції у новонароджених з ДММТ повинна враховувати не лише розмір перивентрикулярних кіст, а і розмір стійкої перивентрикулярної гіперехогенності, як добутку двох найбільших лінійних розмірів при нейросонографічному дослідженні. Несприятливе прогностичне значення має поєднання розміру кіст більше 10 мм та величини стійкої перивентрикулярної гіперехогенності більше 100.
3. Для визначення тяжкості стану та прогнозування наслідків патології, асоційованої з ДММТ, доцільно в обстеження новонароджених з ДММТ включити дослідження маркерів запального процесу, оксидативного нітрозативного стресу, цитопатичної гіпоксії. Високий рівень в крові на першому тижні життя ІЛ-6 (вище 40 нг/л), ФНП-альфа (більше 200 нг/л;), малонового діальдегіду (вище 6 нмоль/л), карбонільних груп (більше 0,65 нмоль/мг білка); нітритів та нітратів (більше 160 мкмоль/ммоль креатиніну), сечової кислоти (більше 1300 мкмоль/ммоль креатиніну), гіпоксантину + ксантину (більше 60 мкмоль/ммоль креатиніну), лактату (більше 130 мкмоль/ммоль креатиніну) свідчить про ризик смерті в неонатальному та постнеонатальному періодах та формування нвалідизуючих наслідків у дітей, що вижили.
4. Нормальний показник насиченості гемоглобіну киснем може слугувати для контролю адекватності оксигенотерапії у новонароджених з ДММТ, але не критерієм відсутності цитопатичної гіпоксії, критеріями якої є зростання екскрец сечової кислоти вище 1300 мкмоль/ммоль креатиніну, гіпоксантину та ксантину вище 60 мкмоль/ммоль креатиніну, лактату – вище 130 мкмоль/ммоль креатиніну.
5. Для забезпечення підвищених потреб новонароджених з ДММТ в нутрієнтах та енергії за умови відсутності фортифікаторів грудного молока доцільно застосовувати часткове збагачення грудного вигодовування за допомогою спеціальних формул для недоношених та маловагових дітей (наприклад, „Ненатал”) шляхом заміщення 1/3-1/2 добового обсягу вигодовування.
