Реферат: Оптимізація лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з дуже малою масою тіла
Однак найбільш зміни реєструвалися з боку показників, що відображають гіпоксію, оксидативний та нітрозативний стреси і запальну реакцію. Виразність змін цих показників суттєво залежала від важкості ураження мозку і найбільше проявлялись у новонароджених з важкими ВШК та/або ПВЛ (табл. 1).
Рівень ІЛ-6 був вищим у всіх новонароджених з ураженням ЦНС, вірогідні відмінност мали діти з ПВЛ у порівнянні з умовно здоровими дітьми і з ГІП ЦНС без ознак ПВЛ та ВШК. При поєднанні ВШК та ПВЛ рівень інтерлейкіну був вищим, ніж при ВШК. Аналогічна залежність простежується і щодо рівня ФНП-альфа. Виявлено вірогідну залежність рівня цих цитокінів від важкості ВШК. Рівень ІЛ-6 у дітей з важкими ВШК майже удвічі перевищував такий у дітей з ВШК 1-2 ступеня (відповідно, 29,2±5,11та 51,2±10,5 нг/л, р>0,05), а показник ФНП-альфа – утрич (126,0±61,8 та 406,9±41,2 нг/л, р<0,01).
Рівн малонового діальдегіду та карбонільних груп білків у хворих на патологію ЦНС дітей перевищували рівні умовно здорових, вірогідне перевищення було у групах ВШК та ПВЛ. У дітей з ВШК 1-2 ступеня рівень малонового діальдегіду та карбонільних груп білків практично не відрізнялися від умовно здорових дітей, а у дітей з ВШК 3-4 ступеня – перевищували вдвоє (відповідно, 4,73±0,18 та 8,45±0,38 ммоль/л, р<0,01).
Водночас зміни, які нейросонографічно маніфестують пізніше, на 3-4 тижнях життя, у вигляді ПВЛ та мають важливе прогностичне значення, також супроводжуються значними порушеннями метаболізму на першому тижні життя. Тому ми проаналізували, яким чином досліджувані показники залежать від важкості ПВЛ за розміром перивентрикулярних кіст (табл.2).
Отриман дані дозволяють вважати показники запальної реакції, оксидативного та нітрозативного стресу та гіпоксії не лише чутливим предиктором ПВЛ, але показниками які визначають важкість ураження перивентрикулярної зони. Тобто запальний синдром, цитопатична гіпоксія та оксидативний і нітрозативний стрес взаємопов’язаними патогенетичними ланками загального механізму формування патології мозку у дітей з ДММТ.
Ураження мозку у більшості дітей поєднувалися з іншими видами патології, тому ми спробували оцінити внесок досліджуваних маркерів у формування ушкодження мозку в групах, які відрізнялися за наявністю чи відсутністю цієї патології, але суттєво не різнилися за типом і важкістю уражень мозку. Вплив дихальних розладів оцінено в групах дітей, які відрізнялися за ступенем дихально недостатності. Ми виходили з того, що переважна більшість дітей в перші дн після народження переносила РДС, який у значної кількості дітей ускладнився набутою пневмонією. Частина дітей страждала на вроджену пневмонію, яка також супроводжувалася дихальною недостатністю.
Виявилося, що рівень прозапальних цитокінів суттєво не різнився в залежності від важкості ДН, але така різниця була щодо рівнів малонового діальдегіду, карбонільних груп білків, нітратів та нітритів, сечової кислоти, гіпоксантину та ксантину, лактату. Наприклад, якщо рівень малонового діальдегіду та екскреція гіпоксантину і ксантину у дітей з ДН 0-1 ступеня становили 5,18±0,39 ммоль/л та 47,7±1,72, мкмоль/ммоль креатиніну, відповідно, то у дітей з ДН 2-3 ступеня важкості - вже 6,80±0,45 та 70,7±2,94, р<0,05. Таким чином у дітей з важкою ДН реєструються більш важкі прояви оксидативного, нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії, незважаючи на здавалось би ефективну респіраторну підтримку за показниками сатурації кисню, ЧД, ЧСС та АТ. Звідси випливає висновок, що традиційно використовувані у клінічній практиц тести адекватно не відображають ступінь тканинної гіпоксії і її адекватне виявлення можливе лише за допомогою вищезазначених метаболічних показників. Ц висновки підтвердив і кореляційний аналіз, який виявив зв’язок середньої сили між екскрецією сечової кислоти, гіпоксантину і ксантину та важкістю ДН і тривалістю ШВЛ (r=0,50-0,54), в той час як коефіцієнти кореляції зазначених показників з показником сатурації гемоглобіну киснем становили лише 0,28-0,31.
Серед дітей з ураженням мозку ми виділили підгрупи дітей з наявністю нфекційно-запальних захворювань та без таких. Критерієм віднесення дітей у підгрупу з наявністю інфекційно-запальних процесів була наявність після народження вродженої пневмонії чи генералізованої форми внутрішньоутробно нфекції, набутої пневмонії.
Виявилося, що ФНП-альфа у дітей з ГІП мозку та інфекційно-запальними захворюваннями майже в 5 разів перевищував рівень дітей без інфекцій, а рівень ІЛ-6 був вищим у 2,8 рази. У дітей з ВШК, ПВЛ та наявністю інфекційних захворювань рівні ФНП-альфа та ІЛ-6 також перевищували в 2,1 та 1,85 рази, відповідно, р<0,05. Зверта на себе увагу, що навіть у дітей, у яких клінічно не реєструвалися нфекційно-запальні захворювання, рівні ІЛ-6 та ФНП-альфа у порівнянні з дітьми без ВШК та ПВЛ були вищими в 2,7 та 2,2 рази, р<0,05. Це підтверджу провідну роль прозапальних цитокінів як у дітей з клінічно маніфестованими нфекційно-запальними захворюваннями, так і без явних ознак таких у формуванн важкої патології мозку у новонароджених з ДММТ. Показники оксидативного та нітрозативного стресу були вірогідно вищими у дітей з інфекційно–запальними захворюваннями, суттєво не відрізняючись між групами дітей з наявністю ВШК та ПВЛ та без цих важких уражень мозку. А от маркери гіпоксії (сечова кислота та лактат) суттєво не відрізнялися в залежності від наявності інфекційно-запальних захворювань у дітей без ВШК та ПВЛ.
Для встановлення ролі запального процесу, оксидативного і нітрозативного стресу, цитопатичної гіпоксії в формуванні уражень мозку і інших органів був використаний метод персентилів та кореляційний аналіз (таблиця 3).
Оцінка за методом персентилів продемонструвала вплив рівня прозапальних цитокінів на розміри кіст і стійкої перивентрикулярної гіперехогенності. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем прозапальних цитокінів розмір кіст складає в середньому 2,80 мм, то у дітей з проміжним, а особливо з високим рівнем цитокінів, відповідно, в 1,4 та 2,7 разів більше. Ще тісніший зв’язок простежується щодо величини стійкої перивентрикулярної гіперехогенності – якщо у дітей з низьким рівнем прозапальних цитокінів її розмір був 58,0, то у дітей з проміжним, а особливо з високим рівнем цитокінів, відповідно, – в 4,2 та 7 разів більше. Причому, слід враховувати, що рівні цитокінів визначалися у перш дні життя дітей, а нейросонографічна маніфестація ПВЛ має місце на 3-4 тижнях життя, тобто рівень прозапальних цитокінів можна вважати предиктором важкост майбутньої ПВЛ. Знайдено також зв’язок між рівнем прозапальних цитокінів тривалістю кисневої підтримки та тривалістю ШВЛ зокрема. Діти з низьким рівнем цитокінів потребували кисневої підтримки в середньому 12 днів. Діти з помірним та високим рівнем, відповідно, в 1,25 та 1,94 рази більше. Ще тісніший зв’язок виявлено з тривалістю ШВЛ - 0,7 дня у дітей з низьким рівнем цитокінів, з помірним та високим рівнем, відповідно, у 5,5 та 13 разів довше. Між рівнем ІЛ-6 та ФНП-альфа, з одного боку, та розміром кіст чи площею периветрикулярно гіперехогенності, з другого боку, знайдено вірогідний прямий кореляційний зв’язок середньої сили (r=0,5-0,6; р<0,05).
Рівень прозапальних цитокінів мав негативний вплив на приріст маси тіла. Так, якщо в групі дітей з низьким рівнем ІЛ-6 та ФНП-альфа приріст маси тіла за 4 тижн склав 42,7%, то у дітей з проміжним рівнем, а особливо з високим рівнем, відповідно 30,4 та 24,9%, р<0,05 для обох показників. Аналогічна залежність виявлена щодо приросту маси за перші 6 тижнів життя.
Оцінка за методом персентилів продемонструвала наявність впливу виразності маркерів оксидативного і нітрозативного стресу на розміри кіст і стійко перивентрикулярної гіперехогенності, виявлених нейросонографічно, тривалість кисневої підтримки, ШВЛ, приросту маси тіла за 4 та 6 тижнів життя. Кореляційний аналіз показав наявність слабкого зв’язку між цими показниками (r=-0,28-0,33; р<0,05). Величина відхилень досліджуваних показників суттєво залежала від важкості ураження мозку і, зокрема, найбільші зміни виявлялися у новонароджених з важкими ВШК та/або ПВЛ. Отримані дані дозволяють вважати досліджувані показники не лише чутливими предикторами ПВЛ, але і маркером поширеності ураження перивентрикулярної зони.
Оцінка за методом персентилів продемонструвала наявність вірогідного зв’язку маркерів оксидативного і нітрозативного стресу між собою, що підтвердив і кореляційний аналіз – між МДА, КГБ та нітратами-нітритами існує прямий зв’язок середньо сили (r=0,50 -0,57; р<0,05).
Між рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного стресу та рівнем прозапальних цитокінів також був виявлений вірогідний зв’язок. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного стресу показники ІЛ-6 та ФНП-альфа мали значення 27,9 та 127,9 нг/л відповідно, то у дітей з проміжним рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного стресу рівень прозапальних цитокінів збільшувався у 2 та 1,8 рази, а з високим рівнем маркерів оксидативного нітрозативного стресу – відповідно у 3,6 та 3,9 рази. Наявність зв’язку підтверджена і кореляційним дослідженням - між рівнем маркерів оксидативного нітрозативного стресу та рівнем прозапальних цитокінів виявлено прямий вірогідний зв’язок слабкої сили (r=0,37-0,49; р<0,05).
Виявлено зв’язок між рівнем маркерів оксидативного і нітрозативного стресу та тяжкістю перебігу патології мозку. Зокрема, між рівнем МДА, КГБ та нітратів і нітритів з одного боку та розміром кіст чи площею периветрикулярної гіперехогенності, з другого боку, існує вірогідний прямий кореляційний зв’язок середньої сили (r=0,38-0,48; р<0,05).
Отриман докази вірогідного зв’язку маркерів гіпоксії між собою, що підтвердив кореляційний аналіз – між сечовою кислотою, гіпоксантином-ксантином та лактатом снує прямий зв’язок середньої сили (r=0,53 -0,58; р<0,05) (табл. 4).
Між рівнем маркерів гіпоксії та рівнем прозапальних цитокінів також був виявлений вірогідний зв’язок. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії показники ІЛ-6 та ФНП-альфа мали значення 29,3 та 144,1 г/л відповідно, то у дітей з проміжним рівнем маркерів гіпоксії рівень прозапальних цитокінів збільшувався у 2,3 та 2 рази, а з високим рівнем маркерів оксидативного нітрозативного стресу – відповідно у 3,2 та 3,4 рази. Наявність зв’язку підтверджена і кореляційним дослідженням - між рівнем маркерів гіпоксії та рівнем прозапальних цитокінів виявлено вірогідний прямий зв’язок слабкої сили (r=0,36-0,49; р<0,05).
Оцінка за методом персентилів продемонструвала наявність вірогідного впливу маркерів гіпоксії на розміри кіст і стійкої перивентрикулярної гіперехогенності, виявлені нейросонографічно. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів маркерів гіпоксії розмір кіст складав в середньому 2,15 мм, то у дітей з проміжним, а с особливо з високим рівнем маркерів гіпоксії, відповідно, в 2,1 та 3,2 разів більше. Ще тісніший зв’язок простежується і щодо величини стійко перивентрикулярної гіперехогенності – якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії розмір був 104,8, то у дітей з проміжним, а с особливо з високим рівнем маркерів гіпоксії, відповідно, – в 2,8 та 4,8 разів більше.
Оцінка за методом персентилів продемонструвала також наявність вірогідного зв’язку між рівнем маркерів гіпоксії та тривалістю кисневої підтримки, та тривалістю ШВЛ, зокрема. Діти з низьким рівнем маркерів гіпоксії потребували киснево підтримки, в середньому, 7,6 днів. Діти з помірним та високим рівнем, відповідно в 2,2 та 3,2 рази більше. Ще тісніший зв’язок виявлено з тривалістю ШВЛ – 0,94 дні у дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії, а з помірним та високим рівнем, відповідно у 3,7 та 12,6 разів довше.
Докази тісного зв’язку між рівнем маркерів гіпоксії та важкістю перебігу патології дав кореляційний аналіз Зокрема, між рівнем сечової кислоти, гіпоксантину-ксантину, лактату з одного боку та тривалістю залежності від кисню існує прямий кореляційний зв’язок слабкої сили (r=0,39-0,42; р<0,05), між рівнем цих показників та тривалістю ШВЛ – середньої та слабкої сили (r=0,49-0,52; р<0,05), з сатурацією кисню - прямий кореляційний зв’язок слабкої сили (r=0,28 -0,39; р<0,05). Такої ж сили і спрямованості кореляційний зв’язок снує між рівнем сечової кислоти, гіпоксантину-ксантину та лактату з одного боку та розміром кіст чи площею периветрикулярної гіперехогенності, (r=0,30-0,45; р<0,05). Рівень маркерів гіпоксії був вірогідно пов’язаний з приростом маси тіла за 4 та 6 тижнів життя. Так, якщо в групі дітей з низьким рівнем маркерів гіпоксії приріст маси тіла за 4 тижні був 43,1%, то у дітей з проміжним, а с особливо з високим рівнем, відповідно 36,4% та 17,6%, р<0,05 для обох показників. Аналогічна вірогідна залежність виявлена і щодо приросту маси за перші 6 тижнів життя: у дітей з низьким рівнем маркерів гіпокс приріст маси тіла за 6 тижнів був 80,4%, у дітей з проміжним, та з високим рівнем маркерів гіпоксії відповідно 66,6% та 47,0% , р<0,05 для обох показників.
Порушення вищезазначених процесів мають значення як елементи патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, оскільки виявлена відповідність між рівнем маркерів цих процесів та важкістю проявів ураження мозку. Виразність участі запального процесу, оксидативного і нітрозативного стресу та гіпоксії у формуванні та важкості патології новонароджених з ДММТ підтверджується вірогідним зв’язком досліджуваних показників з тривалістю залежності дітей від кисневої терапії, а особливо від тривалості перебування на ШВЛ.
Патологічний вплив процесів, які обумовлюють важкість стану дітей в перші тижні життя, не вичерпується лише цим періодом. Виявлено вірогідний зв’язок між рівнем маркерів запального процесу, оксидативного і нітрозативного стресу та гіпоксії, з одного боку, та темпами наростання маси тіла впродовж перших 4 - 6 тижнів життя. Діти, які зазнали патологічного впливу в ранньому неонатальному періоді, значно гірше набирали вагу.
У патогенезі уражень мозку у новонароджених з ДММТ та патології інших органів систем, які часто асоціюються з ДММТ, є багато спільних механізмів. Зокрема для більшості з них типовою є запальна відповідь, а у важких випадках цитопатична гіпоксія, провідною патогенетичною ланкою якої є токсична дія медіаторів запалення на процеси енергопродукції та енерговитрачання в клітинах.
Тому, на наш погляд, ідеальним підходом до діагностики захворювань, асоційованих з ДММТ, є поєднання методів ультразвукового дослідження мозку та інших органів, які забезпечують топічну діагностику патологічних процесів, оцінка нтенсивності запальної відповіді, проявів оксидативного і нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії, які дають можливість дати інтегральну оцінку глибини порушень фізіологічних систем та метаболічних процесів у дитини відносно незалежно від локалізації патологічного процесу, які теж мають самостійну прогностичну та діагностичну цінність, як це доведено нами.
Враховуючи найвищу частоту захворюваності дітей з ДММТ та НММТ за рахунок гіпоксично-ішемічного та гіпоксично-геморагічного ураження ЦНС та формування ПВЛ, яка в подальшому може привести до ДЦП, ми вирішили провести патоморфологічні дослідження перивентрикулярної зони головного мозку. Дослідження перивентрикулярного матриксу дозволило встановити, що у дітей, померлих в ранньому і пізньому неонатальних періодах, мали місце значні розлади кровообігу з наявністю стазів, крововиливів і тромбозу судин переважно біло речовини мозку на фоні незрілості структур матриксу з наявністю вираженого гліозу, наявність судин із зміненою стінкою, накопиченням глікозаміногліканів, що вказує на порушення проникності. При цьому у дітей, померлих в ранні строки, зберігається значний потенціал регенерації, що підтверджується високим рівнем експресії проліферативного клітинно-нуклеарного антигена (PCNA) на тл переважання змін, характерних для апоптозу і некрозу, в астроцитарних структурах з наявністю аксональних шарів з накопиченням клітинного детриту, що вказує на початкові прояви формування вогнищ перивентрикулярної лейкомаляції.
На 2-3 тижнях життя зміни в мозку поглиблювалися. Окрім розладів кровообігу, відмічалися некрози тканини білої речовини мозку значних розмірів на тл незрілості судин та перивентрикулярного матриксу. Слід відмітити появу кістозних утворень. Проліферативно-клітинний антиген визначався в невеликій кількості клітин глії. На 3 місяці життя виявлялися значн проліферативні реакції астроцитів з їх дегенерацією на тлі зменшення зникнення гліальних компонентів і майже повної відсутності маркерів регенерації.
Виявлена стадійність морфологічних змін в перивентрикулярній зоні мозку дітей, померлих в неонатальному періоді життя (таблиця 5).
