Реферат: Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції порушення обміну кальцію в лікуванні хворих на остеоартроз з артеріальною гіпертензією
Результати власних досліджень та їх обговорення. При проведенні добового моніторування АТ у хворих основної групи і групи порівняння спостерігався високий рівень як систолічного (САТ), так і діастолічного (ДАТ) АТ. Варіабельність САТ (ВСАТ) і ДАТ (ВДАТ) та ранковий підйом (РП) АТ протягом доби також вірогідно не відрізнялись у хворих двох груп. У всіх пацієнтів були зареєстровані високі показники параметрів, які характеризують „навантаження тиском”: тривалість впливу на органи-мішені АГ – індекс часу (ІЧ) і його нтенсивність – індекс площі (ІП). У пацієнтів обох груп був відмічений недостатній ступінь нічного зниження (СНЗ) АТ, але в основній групі показник СНЗ САТ був достовірно нижчим (11,4±0,9 мм рт. ст.; p<0,05), ніж в груп порівняння (14,3±1,1 мм рт. ст.). Залежно від величини СНЗ АТ хворі основної групи і групи порівняння розподілилися в такий спосіб: найменшу частку хворих на АГ (4,7%) та ОА з АГ (4,9%) склали пацієнти з підвищеним ступенем зниження АТ вноч (Over-dipper); приблизно у 1/5 ча-стини пацієнтів обох груп відзначалося недостатнє зниження АТ в нічний час (Non-dipper); досить часто у хворих основної групи (22,3%) і групи порівняння (17,2%) спостерігалось стійке підвищення АТ в нічний час (Night-peaker). Проте, в основній групі кількість пацієнтів з нормальним ступенем зниження АТ вночі (Dipper) була достовірно нижчою (51,4%; p<0,05), ніж серед хворих на АГ (59,3%).
У здорових осіб загальна концентрація кальцію в сироватці крові з 2,41±0,03 ммоль/л поступово зростала до 120-ї хв (2,83±0,04 ммоль/л; p<0,05), потім вона починала знижуватись та поверталась до вихідного рівня на 240-й хв КТТ. Вихідна концентрація кальцію в групі хворих на АГ (2,46±0,04 ммоль/л) і основній груп (2,42±0,03 ммоль/л) не відрізнялась (p>0,7) від показників у здорових добровольців. У хворих на АГ приріст концентрац кальцію на 120-й хв КТТ був меншим (+0,33±0,02 ммоль/л; p<0,05), ніж у здорових добровольців (+0,42±0,03 ммоль/л), а у хворих на ОА з АГ ще меншим (+0,23±0,02 ммоль/л) і достовірно (p<0,05) відрізнявся не тільки від середнього значення у здорових осіб, але й від середнього показника в групі хворих на АГ. Тобто у хворих на ОА з супутньою АГ кишкова абсорбція кальцію знижена ще в більшому ступені (p<0,05), ніж у хворих на АГ. На 240-й хв КТТ загальна концентрація кальцію склала 2,59±0,05 ммоль/л в груп пацієнтів з АГ та 2,56±0,03 ммоль/л в основній групі. Відновлення вихідного рівня кальцемії у хворих обох груп через 240 хв КТТ не відбулось внаслідок порушення регуляції стану обміну кальцію на рівні регуляторних (гормони) і виконавчих систем (кістки, нирки, кишки). Також підтвердженням зменшення спроможності системи регуляції обміну кальцію підтримувати постійність кальцемії у хворих на ОА з АГ є зниження швидкост ліквідації навантажувальної кальцемії, показник якої був достовірно нижче, ніж у хворих групи порівняння, і практично в 3 рази нижче даного значення у здорових добровольців. При вивченні кальційуретичної функції нирок в умовах КТТ у пацієнтів обох груп, як і у здорових осіб, встановлено зростання кальційурезу за перші 120 хв тесту. Протягом наступних 120 хв ниркова екскреція кальцію у здорових зменшилась з 4,08±0,32 до 2,89±0,39 мкмоль/хв (p<0,05), але залишилась вищою від вихідної (1,87±0,16 мкмоль/хв; p<0,05). У другому періоді КТТ (121-240 хв) показник екскрец кальцію у хворих на АГ і ОА з АГ збільшився відповідно на 8,7% і 6,3%, достовірно відрізнявся від аналогічного значення в групі здорових осіб (р<0,05). При аналізі сумарної екскреції кальцію встановлено, що нирки хворих на АГ і ОА з АГ виділяють відповідно на 26,3% і 21,5% більше (р<0,05) кальцію у порівнянні зі здоровими. Екскретована фракція кальцію за I період КТТ у здорових обстежених зросла в 2,7 рази (р<0,05). Аналогічна динаміка спостерігалась у хворих основної групи і групи порівняння. Показник екскретованої фракції кальцію за перші 120 хв КТТ збільшився в 2 рази у хворих на АГ (p<0,05) і в 1,8 рази у пацієнтів з ОА і АГ (p<0,05). В II періоді КТТ у здорових осіб екскретована фракція кальцію знизилась на 31,9% (p<0,05), але залишилась підвищеною по відношенню до вихідного рівня. У хворих на АГ і ОА з АГ зниження екскретованої фракції кальцію протягом II періоду КТТ не відбулось. Через 240 хв КТТ екскретована фракція кальцію склала 4,72±0,45% у пацієнтів з АГ і 4,86±0,39% у хворих на ОА з АГ, що перевищувало (p<0,05) аналогічний показник у здорових осіб (2,99±0,20%). Тобто підвищення виведення кальцію нирками у хворих на ОА і АГ відбувається в результаті зниженої канальцевої реабсорбції кальцію.
В групі порівняння МЩКТ відповідала віковій нормі в половині випадків, остеопенія мала місце у 26 обстежених, а остеопороз зустрічався у 6 пацієнтів. В основній групі остеопороз (30 осіб) та остеопенія (48 осіб) виявлялись частіше (p<0,05). У 25 пацієнтів з ОА змін МЩКТ не спостерігалось. У хворих на ОА знайдені більш низькі показники МЩКТ (0,93±0,03 г/см2; p<0,05), ніж в груп порівняння (1,03±0,01 г/см2). Про вплив порушень стану обміну кальцію на ступінь мінералізації кісток у хворих на ОА з АГ свідчить існування позитивного кореляційного зв’язку між МЩКТ швидкістю ліквідації кальцемії як сумарного показника обміну кальцію (r=+0,51; p<0,05). У хворих на АГ між цими показниками позитивний кореляційний зв’язок (r=+0,42; p<0,05) менш тісний. У хворих основної групи зі зростанням віку знижується мінеральна насиченість кісткової тканини, що під-тверджується помірним негативним зв’язком між віком і МЩКТ (r=-0,53; р<0,05). У пацієнтів з ОА прискорюється втрата мінерального компоненту кісткової тканини, а зниження МЩКТ, в свою чергу, призводить до більш виразно деградації хрящової тканини. Хворі з ОА колінних суглобів I стадії мали вищу МЩКТ (0,97±0,01 г/см2; p<0,05), ніж пацієнти з гонартрозом II-III стадії (0,91±0,02 г/см2). Також між показниками МЩКТ та індексом Лекена встановлено слабкий, проте достовірний негативний кореляційний зв’язок (r=-0,33; р<0,05). Підвищеному ремоделюванню кісткової тканини також сприяє дефіцит ендотеліального синтезу NO, який зростає при прогресуванні АГ. У хворих на ОА з АГ концентрація NOx в сироватці крові була нижчою (3,76±0,17 мкмоль/л; p<0,05), ніж у хворих групи порівняння (4,41±0,21 мкмоль/л). На порушення синтезу NO також вказувала наявність дисфункції судинного ендотелію, ступінь виразност якої був вище (p<0,05) у хворих основної групи: приріст діаметра ПА в пробі з РГ у хворих на АГ і ОА з АГ склав відповідно 8,5±0,8 5,8±0,7%.
Терапія ндапамідом сприяла ефективному зниженню АТ у хворих на ОА з АГ. При проведенн ДМАТ було відзначено зниження середньодобового САТ і ДАТ відповідно на 17,2% 21,4% (p<0,05). ВСАТ достовірно не змінилась, що може мати негативний вплив на розвиток мозкових кардіальних ускладнень АГ у хворих на ОА. Показник РП ДАТ знизився з 35,8±2,7 до 27,3±2,6 мм рт. ст., тобто на 23,7% (p<0,05), проте достовірних змін РП САТ не спостерігалось. На тлі прийому індапаміду знизились показники, що характеризують “навантаження тиском” (ІЧ і ІП) як сис-толічним, так і діастолічним, збільшився СНЗ САТ з 11,8±1,7 до 17,5±1,2 мм рт. ст. (p<0,05) і ДАТ з 11,5±1,8 до 16,8±0,9 мм рт. ст. (p<0,05). Індивідуальні добові профілі АТ у пацієнтів I групи істотно змінилися здебільшого у хворих з їхнім порушенням типу Non-dipper Night-peaker. Водночас збільшилась кількість пацієнтів з нормальним зниженням АТ вночі (Dipper) з 52,8% до 69,4% (p<0,05). Зниження АТ на тлі терапії супроводжувалось покращанням самопочуття пацієнтів, зменшенням суб’єктивних скарг та дискомфортних відчуттів. У хворих на ОА з АГ в результаті прийому індапаміду відзначено збільшення концентрації NOx в крові з 3,76±0,17 до 4,32±0,18 мкмоль/л (p<0,05) та приросту діаметра ПА на тлі РГ з 6,2±0,8 до 12,4±1,1% (p<0,05). Підвищення синтезу NO у обстежених хворих сприяло уповільненню процесів кісткового ремоделювання, про що свідчить негативний кореляційний зв’язок між приростом концентрації NOx в крові і зниженням рівня С-пептидів в сечі (r=-0,32; р<0,05). Між приростом діаметра ПА в пробі з РГ та зменшенням концентрац маркерів кісткової резорбції в сечі також було встановлено слабкий, проте достовірний негативний зв’язок (r=-0,34; р<0,05).
Після лікування індапамідом при повторному КТТ у хворих I групи вихідна загальна концентрація кальцію в крові не змінилась (2,41±0,02 і 2,40±0,02 ммоль/л; p>0,7), а її приріст на 120-й хв (+0,31±0,03 ммоль/л) не від-різнявся від аналогічного показника до початку лікування (+0,24±0,03 ммоль/л; p>0,1). Тобто, на тлі 12-тижневого прийому індапаміду у хворих на ОА з АГ кишкова абсорбція кальцію суттєво не змінилась. На 240-й хв повто-рного КТТ концентрація кальцію в крові у хворих I групи (2,47±0,03 ммоль/л) не відрізнялась від даного показника першого навантажувального тесту (2,54±0,05 ммоль/л; p>0,1). Таким чином, через 240 хв повторного КТТ повернення концентрації кальцію до вихідного рівня не відбулось. У пацієнтів I групи при повторному КТТ відзначено зниження (p<0,05) рівня ниркової екскреції кальцію, як вихідного (з 2,26±0,12 до 1,81±0,19 мкмоль/хв), так і за II пе-ріод тесту (з 4,58±0,27 до 3,68±0,30 мкмоль/хв). Показник ниркової екскреції за перші 120 хв повторного КТТ не відрізнявся (р>0,07) від результатів тесту до лікування. Після прийому індапаміду вихідний рівень екскретованої фракції кальцію знизився з 2,89±0,17 до 2,33±0,22% (р<0,05), а її показник за II період повторного КТТ – на 20,9% (р<0,05). Аналогічна динаміка зниження екскретованої фракції кальцію протягом повторного КТТ свідчила про здатність індапаміду зменшувати надмірну ниркову екскрецію кальцію шляхом підвищення його зворотної реабсорбції в канальцях нирок. Сумарна екскреція кальцію після лікування зменшилась на 20,6% (р<0,05). Зважаючи на те, що при повторному КТТ виділена нирками частка введеного навантаження зменшилась з 10,21±0,63 до 7,94±0,59% (р<0,05), а швидкість ліквідації кальцемії зросла практично в 2 рази (p<0,05), можна стверджувати, що й інші сектори (насамперед кістковий) беруть участь в усуненні надлишку кальцію з позаклітинної рідини. Також на тлі прийому індапаміду знизилась добова ниркова екскреція кальцію з 6,3±0,7 до 3,1±0,4 ммоль/24 год (p<0,001).
Відновлення балансу кальцію в організмі в результаті зниження виведення його нирками та підвищення ефективності його регуляції мало позитивний вплив на стан кістково тканини, що підтверджується існуванням негативного кореляційного зв’язку між збільшенням швидкості ліквідації кальцемії та зменшенням рівня С-пептидів в сечі (r=-0,43; р<0,05). У хворих I групи після лікування відмічено зниження маркерів кісткової резорбції на 23,6% (р<0,05). Уповільнення темпів кісткового ремоделювання в процесі вживання ндапаміду на тлі протизапальної терапії диклофенаком натрію призвело до зменшення вираженості суглобового синдрому і підвищення рухливості суглобів у хворих на ОА з супутньою АГ. У всіх пацієнтів після лікування відзначалась достовірна позитивна динаміка больового індексу, що характеризує біль при активних і пасивних рухах. Ступінь його зниження склав 29,4% (р<0,05). Біль в спокої при оцінці за ВАШ зменшився в 1,5 рази (р<0,05). До декілька меншого ступеня (в 1,2 рази; р<0,05) зменшилася інтенсивність болю, що виникає при вставанні з положення сидячи. Середній показник сприйняття болю, що виникає при підйомі по сходах, а також супроводжує спуск по сходах, зменшився відповідно на 23,3% і 14,3% (p<0,05). Біль при проходженні дистанції 200 м зменшився в середньому на 18,1% (p<0,05). В обстежених пацієнтів максимальна дистанція, що долається до виникнення болю, збільшилась на 47,6% (p<0,05). Після курсу лікування суглобовий індекс, що характеризує біль при пальпац суглоба, зменшився на 21,4% (р<0,05). Амплітуда рухів в колінному суглобі у хворих I групи достовірно збільшилась на 4,1±0,70. В період лікування відзначалась позитивна динаміка альгофункціонального індексу Лекена: ступінь його зниження склав 20,7% (р<0,05).
Середньодобов показники САТ і ДАТ, їхні похідні ІЧ та ІП, а також СНЗ і РП АТ у хворих I II груп після курсового лікування достовірно не від-різнялись. Проте, додавання до терапії індапамідом солі кальцію і вітаміну D3 у пацієнтів II групи призвело до достовірного зниження не тільки ВДАТ (-1,5±0,3 мм рт. ст.; p<0,05), але ВСАТ (-3,1±0,5 мм рт. ст.; p<0,05), що не відзначалось у хворих I групи. Приріст діаметра ПА на тлі РГ (+12,2±1,0%), як рівень NOx в крові (4,27±0,14 мкмоль/л) у хворих II групи після проведеного лікування недостовірно (р>0,8) відрізнялись від аналогічних значень у хворих I групи, що приймали тільки індапамід.
У хворих II групи після лікування з додатковим прийомом кальцію з вітаміном D3 вихідний рівень кальцемії залишився на колишньому рівн (2,39±0,02 і 2,41±0,03 ммоль/л; р>0,5), а її приріст на 120-й хв повторного КТТ склав +0,41±0,03 ммоль/л, що достовірно відрізнялось не тільки від показника вихідного КТТ (+0,26±0,03 ммоль/л; р<0,05), але й перевищувало (р<0,05) дане значення у хворих I групи. Таким чином, у хворих на ОА з АГ на тлі лікування було відмічено підвищення кишкової абсорбції кальцію. Через 240 хв повторного КТТ у хворих II групи концентрація кальцію в крові практично відповідала вихідному рівню (2,43±0,04 ммоль/л; р>0,6). На відміну від пацієнтів I групи у хворих II групи ми досягли відновлення вихідного рівня кальцемії. Зсуви кальцемії у хворих II групи мали ту ж саму спрямованість, що і у здорових обстежених. Швидкість ліквідації кальцем зросла практично в 3 рази (р<0,05) і перевищувала на 36,7% аналогічне значення у хворих після прийому індапаміду, що свідчило про підвищення здатності регуляторних систем гомеостазу кальцію протистояти гострим зсувам кальцемії при пероральному навантаженні кальцієм. В результаті прийому кальцію з вітаміном D3 на тлі терапії індапамідом у хворих II групи, як і у пацієнтів I групи, спостерігалось зниження виведення кальцію з сечею. Сумарна екскреція кальцію у хворих II групи при повторному КТТ знизилась з 1,06±0,07 до 0,84±0,06 ммоль, тобто на 20,8% (р<0,05) і не відрізнялась від аналогічного значення після прийому ндапаміду (0,85±0,08 ммоль; р>0,9). Після лікування у хворих II групи, як і у пацієнтів I групи, було отримано зниження добової ниркової екскреції кальцію з 6,1±0,6 до 3,7±0,3 ммоль/24 год (p<0,001). Ці дані підтверджують кальційзберігаючий ефект індапаміду, який не змінюється при додатковому вживанні кальцію і вітаміну D3.
На тлі терапії з кальцієм і вітаміном D3 концентрація С-кінцевих телопептидів в сечі зменшилась на 54,1% (р<0,05), що було значно нижче пока-зника, досягнутого після лікування тільки індапамідом (187,0±18,2 мкг/ммоль креатиніну; р<0,05). У хворих II групи були відзначені більш значні зміни виразності суглобового синдрому у порівнянні з хворими, які приймали тільки індапамід на тлі НПЗП. Після лікування з кальцієм вітаміном D3 больовий та суглобовий індекси склали відповідно 0,9±0,1 0,6±0,2 балів, що було достовірно нижче (р<0,05) аналогічних показників в I групі (1,2±0,1 і 1,1±0,1 балів). При оцінці за ВАШ біль у спокої та при вставанні зменшився в більшому ступені (р<0,05), ніж у хворих I групи, і склав відповідно 11,4±1,2 і 28,9±1,6 мм. Середній показник болю при проходженні дистанції 200 м та при підйомі по сходах у хворих II групи знизився (р<0,05) відповідно на 40,9% і 41,4 %, що було достовірно нижче (р<0,05) аналогічних показників в групі пацієнтів, що приймали тільки ндапамід. Індекс Лекена знизився з 8,4±0,3 до 5,4±0,4 балів, тобто на 35,7% (р<0,05), причому показник індексу Лекена після терапії з кальцієм і вітаміном D3 був нижче аналогічного значення в I групі (6,9±0,3 балів; р<0,05).
Додатковий прийом глутаргіну привів до покращання добового ритму АТ: ВСАТ знизилась з 14,8±0,6 до 11,2±0,4 мм рт. ст. (p<0,05), ВДАТ з 12,3±0,4 до 9,4±0,3 мм рт. ст. (p<0,05). Значення ВСАТ і ВДАТ у хворих III групи після лікування були меншими (p<0,05), ніж аналогічні показники у хворих II групи. На тлі терапії з глутаргіном відмічалось більш виражене зниження РП АТ, причому не тільки діастолічного (на 44,3%; p<0,05), що спостерігалось і у хворих II групи, але і систолічного (на 28,6%; p<0,05), підвищення якого має негативне прогностичне значення щодо розвитку серцево-судинних ускладнень АГ. Цей ефект глутаргіну зумовлений його здатністю стимулювати ендотеліальний синтез NO. Приріст концентрації NOx в крові у хворих III групи на тлі лікування склав +1,02±0,15 мкмоль/л (p<0,05), що практично в 2 рази перевищувало аналогічний показник у хворих II групи (+0,55±0,12 мкмоль/л; p<0,05). Підвищення утворення вазодилатуючих факторів демонструвалось більшим приростом діаметра ПА в пробі з РГ (+15,1±0,8; p<0,05) у порівнянн з даними у хворих II групи. Прийом глутаргіну призводить до збільшення ендотелійзалежної вазодилатації, як в периферичному, так і в нирковому судинному руслі, і, внаслідок цього, збільшення активності 1a-гідроксилази в нирках, що здійсню синтез активних метаболітів вітаміну D. Досягнутий в результаті цього гормональний баланс підвищує здатність гомеостатичних механізмів ефективно протистояти гострим зсувам кальцемії при навантаженні кальцієм. Дійсно, після лікування у хворих III групи швидкість ліквідації навантажувальної кальцемії зросла з 1,10±0,22 до 3,75±0,17 мкмоль/л/хв (p<0,05), що перевищувало на 15,8% (p<0,05) аналогічне значення у пацієнтів, які склали II групу. На відміну від пацієнтів II групи протягом перших 120 хв повторного КТТ у хворих III групи отримано достовірне зниження показників як ниркової екскреції кальцію, так і його екскретованої фракції (на 19,1%; p<0,05). Добова ниркова екскреція кальцію знизилась в 2,1 рази (p<0,05), а її рівень після лікування був нижче (p<0,05), ніж у пацієнтів II групи, що може бути результатом не тільки підвищення ефективності регуляц гомеостазу кальцію, але і значного пригнічення резорбції кісткової тканини. Концентрація С-кінцевих телопептидів в сечі у хворих III групи після лікування була нижчою аналогічного значення в II групі (74,7±16,2 і 118,6±12,7 мкг/ммоль креатиніну; p<0,05). Враховуючи участь NO в розвитку суглобового запалення, можна було очікувати зниження ефективност лікування суглобового синдрому на тлі стимуляції синтезу NO глутаргіном. Але ми не відзначили негативної динаміки функції суглобів у пацієнтів III групи. Середні показники, що характеризують виразність суглобового синдрому, у хворих, які отримували додатково глутаргін, достовірно не відрізнялись (р>0,7) від аналогічних показників в II групі. Альгофункціональний індекс Лекена, що знизився у хворих II групи до 5,4±0,4 балів, зберігався на цьому рівні - 5,6±0,3 балів (р>0,6) – і на тл прийому донатору NO.
