Реферат: Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту
* - р < 0,05 у порівнянн з показниками хворих групи до лікування
** - р < 0,05 у порівнянні з показниками хворих з ПКЛР та ЧКЛР
^ - р < 0,05 у порівнянн з показниками хворих з ПКЛР
Так, вміст CD4+-клітин характеризувався зниженим у порівнянні з вихідними даними рівнем (26,12±0,16%), але у пацієнтів, які мали відсутній результат на терап муносупресантами рівень CD4+ (25,34±0,34%) не відрізнявся вірогідно від показників групи з ПКЛР (р>0,05). Тобто, у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН вміст СD4+-клітин не відіграє значущої ролі у прогресуванні захворювання.
З боку CD8+ зміни були накшими, Так, у хворих, що досягли ПКЛР рівень цього показника значно знижувався (18,98±0,16%) у порівнянні з вихідними даними (22,95±0,17%) (р<0,05), а у хворих з відсутнім результатом терапії значення CD8+ залишалися високими, або ще більше зростали (27,52±0,10%) (р<0,05) .
Рівень лімфоцитів з маркерами CD54+ був різко зниженим у всіх хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН, що найбільше проявлялося у пацієнтів з ЧКЛР та відсутнім результатом лікування. Ці результати підтверджують дані наших попередніх досліджень про негативне значення низьких рівнів CD54+-клітин для подальшого перебігу ХГН. Але у цьому випадку, враховуючи високі цифри CD4+ та CD8+, можливо, зниження рівня лімфоцитів з маркерами CD54+ не відіграє такого важливого значення.
Рівень проапоптотичного фактора CD95 у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН, що досягли ПКЛР, був вірогідно вищим за вихідні значення (18,54±0,54%), але значно нижчим проти значень CD95+ хворих з відсутнім результатом терапії імуносупресантами (27,69±0,55%) (р<0,05).
Отже, у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН відсутність ефекту активно терапії характеризується високими рівнями CD4+-, CD8+-, CD95+-клітин та низьким рівнем CD54+-клітин, що не співпадає з відповідними даними хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН. Це вказує на різні шляхи прогресування хвороби у даних хворих та на необхідність диференційованого підходу до лікування хворих з проліферативними та непроліферативними нефропатіями.
При дослідженні цитокінового профілю у даних груп хворих виявлено, що у пацієнтів обох розподілених за морфологічними ознаками груп відсутній результат лікування супроводжувався високими значеннями ТФР-в.
У пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН при відсутності результатів лікування відмічалося виражене зниження вмісту ІЛ-10 у порівнянні з показниками при настанні ПКЛР, а зниження рівня ІФН-г, як уже вище показано було неінтенсивним. Для спрощення оцінки прогнозу перебігу ХГН з НС у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН нами виведено коефіцієнт К співвідношення ІФН-г до IL-10. При визначенні К у всіх 3-х групах спостерігалося, що у пацієнтів з ПКЛР та ЧКЛР визначався К<1, а у хворих з відсутнім ефектом терапії - К>1 (табл. 5).
Таблиця 5
Характеристика показників цитокінового профілю у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС в залежності від результатів лікування
| Показники |
Здорові (n=50) |
Хворі на ХГН до лікування (n=59) |
Хворі на ХГН в процесі лікування | ||
|
ПКЛР (n=23) |
ЧКЛР (n=25) |
Відсутній Результат (n=25) |
|||
|
ІФН-г (пг/мл) |
20,20+1,10 |
99,80 +1,17 |
72,12±1,33* | 85,31±1,36*^ | 99,55±1,17** |
|
ІЛ-10 (пг/мл) |
200,1+3,40 |
65,43+1,68 |
102,1±2,11* | 92,1±2,85*^ | 71,7±1,91** |
|
ФНП-б (пг/мл) |
47,50+8,40 |
164,41+9,12 |
93,45±8,63* | 99,15±9,22* | 112,18±9,13 |
|
ТФР-в (пг/мл) |
56,50+7,81 |
129,12+9,22 |
133,18±9,54 | 138,11±8,82* | 141,37±8,75 |
|
К = ІФН-г ІЛ-10 |
К<1 | К>1 | К<1 | К<1 | К>1 |
* - р < 0,05 у порівнянн з показниками хворих групи до лікування
** - р < 0,05 у порівнянні з показниками хворих з ПКЛР та ЧКЛР
^ - р < 0,05 у порівнянн з показниками хворих з ПКЛР
Таким чином, проведений аналіз імунних показників в результаті дослідження хворих на ХГН з НС в динаміці активної терапії виявив можливість прогнозування перебігу ХГН. Так, вірогідне зниження рівнів ІФН-г та CD54+-клітин у порівнянні з вихідними даними та відповідне підвищення вмісту ІЛ-10 в динаміці лікування передбачає позитивний прогноз з урахуванням значення К<1. Негативна динаміка досліджуваних показників спонукатиме до перегляду імуносупресивно терапії. Це дозволить уникнути ускладнень довготривалої та неефективно муносупресії.
При непроліферативних морфологічних формах таких співвідношень та закономірностей не спостерігалося, а також у хворих з відсутнім ефектом лікування вміст ФНП-б та ІФН-г не були підвищеними. Це доводить правильність нашого припущення про те, що у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН, особливо це стосується МН, прогресування ХГН не супроводжується процесами імунного запалення.
Тому, терапія із застосуванням імуносупресантів у таких пацієнтів проявляє не виражений агресивний вплив на Т-систему імунітету даних пацієнтів і, можливо, тому у багатьох випадках вона є малоефективною.
Все вищевказане зумовлю необхідність аналізу з метою різного підходу до терапевтичної тактики у пацієнтів з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН.
Ідентифікована нами різниця мунних механізмів при ураженні нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами визначає ефективність терапії дано патології.
Нами було оцінено ефективність ведення міжударного (міжпульсового) періоду (періоду між проведенням «пульсових» доз ЦФ) у хворих на ХГН з НС з використанням нгібіторів АПФ (іАПФ) та антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ (А ІІ) та статинів. Результати оцінено через 6 місяців від початку лікування.
Результати дослідження виявили, що включення у комплексну терапію іАПФ та антагоністів рецепторів до А ІІ, в основному, не впливають на динаміку імунних показників у хворих, яким застосовано «пульсові» дози ЦФ. Включення у міжударний період статинів показало їх імунокорегуючу дію. Враховуючи виявлену нами динаміку ІФН-г та ТФР-в, можна стверджувати про сприяння гальмуванню склеротичних процесів під дією статинів. Рівень ТФР-в при застосуванні статинів у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН (95,6±6,45 пг/мл) був вірогідно нижчим проти вихідного (123,7±8,33 пг/мл) (р<0,05) та пацієнтів, які не приймали статини (112,36±7,32 пг/мл) (р<0,05). Враховуючи літературні дані про високу просклеротичну активність ТФР-в, результати даного дослідження доводять високу ефективність статинів саме у хворих з непроліферативними формами ХГН.
Нами проведено аналіз ефективності лікування хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС.
Отже, як видно з рис. 1, найвищою ефективність преднізолону була у пацієнтів з МЗ (74,1% позитивних результатів - ПКЛР+ЧКЛР). Непогано відреагували на монотерапію преднізолоном хворі з ФСГС (48,2% ПКЛР+ЧКЛР). Решта пацієнтів мали низьку ефективність від преднізолону.
Примітка: 1 – МЗ; 2 – ФСГС; 3 – МН; 4 – МПГН; 5 МезПГН
Рисунок 1. Ефективність застосування преднізолону у хворих на ХГН з НС.
Імунотерапія із застосуванням «пульсових» доз ЦФ найбільш ефективною виявилася у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС (МПГН – 38,4% ПКЛР+ЧКЛР; МезПГН – 61,1% ПКЛР+ЧКЛР). У всіх хворих з непроліферативними ХГН терапія ЦФ була малоефективною (рис. 2).
Примітка: 1 – МПГН; 2 МезПГН; 3 – МЗ; 4 – ФСГС; 5 – МН.
Рисунок 2. Ефективність застосування ЦФ у хворих на ХГН з НС.
Хворим, яким було застосовано поєднаний метод імунотерапії (П+ЦФ) відреагували на дану мунотерапію подібно, але кращі результати відзначалися у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН, особливо в групі хворих з МезПГН (ПКЛР+ЧКЛР становило більш як 60%). У хворих з МПГН (більш, як 50% ПКЛР+ЧКЛР). На дану терапію хворі з непроліферативними морфологічними формами ХГН відреагували таким чином: МЗ(18% ЧКЛР), МН (19% ЧКЛР), ФСГС (18,2% ЧКЛР), а ПКЛР не спостерігалося у цих пацієнтів(рис. 3).
Примітка: 1 – МезПГН; 2 МПГН; 3 – МЗ; 4 – ФСГС; 5 – МН.
Рисунок 3. Ефективність комбінованого застосування ЦФ та преднізолону у хворих на ХГН з НС.
Під впливом циклоспорину відмічено наявність позитивних результатів з МЗ (ПКЛР+ЧКЛР – 79,5%), у пацієнтів з МН (56,5% ПКЛР+ЧКЛР)(рис.4).
Примітка: 1 – МЗ; 2 – ФСГС; 3 – МН; 4 – МПГН; 5 – МезПГН.
Рисунок 4. Ефективність застосування циклоспорину у хворих на ХГН з НС.
У пацієнтів, яким було застосовано комбіноване застосування циклоспорину та преднізолону кількість випадків ПКЛР збільшилася у хворих з МЗ та у хворих з МН. У пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН результати були подібними до попередніх (рис. 5).
Примітка: 1 – МЗ; 2 – ФСГС; 3 – МН; 4 – МезПГН; 5 – МПГН.
Рисунок 5. Ефективність комбінованого застосування циклоспорину та преднізолону у хворих на ХГН з НС.
Застосування ММФ було ефективним у пацієнтів з ФСГС (41,2% - ЧКЛР); МН (44,4% - ЧКЛР); МезПГН (більш як 59% ЧКЛР); МПГН (38,3% ЧКЛР) (рис. 6).
Примітка: 1 – МЗ; 2 – ФСГС; 3 – МН; 4 – МезПГН; 5 – МПГН.
Рисунок 6. Ефективність застосування ММФ у хворих на ХГН з НС.
Пацієнти з комбінованим застосуванням ММФ та преднізолону відреагували краще на дану терапію (рис.7). Так, у пацієнтів з ФСГС 58,2%. Результати решти пацієнтів були подібними до попередніх.
Отже, ідентифікована нами різниця імунних механізмів при ураженні нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними варіантами визначає ефективність терапії даної патології.
Примітка: 1 – МЗ; 2 – ФСГС; 3 – МН; 4 – МезПГН; 5 – МПГН.
Рисунок 7. Ефективність комбінованого застосування ММФ та преднізолону у хворих на ХГН з НС.
З метою визначення значущості клініко-лабораторних та імунних параметрів для прогнозування ефективності активної терапії ХГН нами проведено роздільну оцінку вірогідност та сили зв’язку між вивченими показниками при первинному обстеженні в клініці та відсотком випадків позитивних наслідків терапії. Вибіркові коефіцієнти та величина ч2 обчислювалась на підстав частот з таблиць спільного розподілу досліджуваних ознак.
Безпосередня ефективність лікування у хворих на ХГН суттєво не залежала від рівнів гематурії, загального холестерину сироватки крові, ферментів сечі, ПОЛ сечі (ч2 відповідно складав 0,88; 0,95; 0,48; 0,78; 0,96; 0,59 и 0,91, для всіх значень ч2 – р > 0,05). Виявлено вірогідний зв’язок ефективності терапії ХГН з рівнями протеїнурії (ч2=15,22, р < 0,05), САТ (ч2=19,12, р < 0,05) и ДАТ (ч2=18,87, р < 0,05), характером АГ (зростання, зниження) – ч2=18,68, р < 0,05, зростанням CD4 (ч2=27,56, р < 0,05) (проліферативні), CD54 (ч2=18,33, р < 0,05) (проліферативні), ІФН-г (ч2=15,57, р <0,05) (непроліферативні), зниженням CD95 (ч2=16,34, р < 0,05) (проліферативні), ТФР-в (ч2=18,22, р <0,05) (непроліферативні), значенням К (ІФН-г/ІЛ-10) (проліферативні), з призначенням «пульс-доз» циклофосфану з малими дозами преднізолону, Селл-Септу (проліферативні),(ч2=27,32, р < 0,05 та ч2=21,58, р < 0,05 відповідно), з призначенням преднізолону, сандимуну, Селл-Септу (непроліферативні) (ч2=18,67, р < 0,05; ч2=16,43, р < 0,05 та ч2=19,12, р < 0,05 відповідно), включенням у терапію статинів (ч2=22,59, р <0,05), а також віком (ч2=11,13, р < 0,05).
Для оцінки факторів, що визначають ефективність лікування, використовували покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. У якості залежної змінної використовували відсоток випадків позитивних клінічних ефектів терапії, у якості незалежних змінних – вік, рівн протеїнурії, гематурії, циліндрурії, ліпоїдурії, загального холестерину, САТ, ДАТ, дефіцит CD4, CD54, зростання CD8, CD95, рівні ІФН-г, ІЛ-10, ТФР-в, ФНП-б, значення К (ІФН-г/ІЛ-10), методи імуносупресії, включення у комплексну терапію статинів, стать, вік хворих.
При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу даних пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН відмічено вірогідний зв’язок між кількістю випадків позитивних клінічних результатів імуносупресивної терапії з одного боку та рівнями протеїнурії САТ и ДАТ, методами імуносупресії, дефіцитом CD4+- та CD54+-клітин, значенням коефіцієнта К (ІФН-г/ІЛ-10) та віком – з іншого боку (табл. 6).
Таблиця 6
Фактори, що визначають ефективність імуносупресивної терапії проліферативних морфологічних форм ХГН з НС та збереженою функцією нирок (покроковий множинний лінійний регресійний аналіз).
| Незалежні змінні |
R2 (%) |
Р |
| Рівень протеїнурії | 0,28 | p < 0,001 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ | 0,34 | p < 0,001 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ | 0,38 | p < 0,001 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи муносупресії | 0,42 | p < 0,002 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи муносупресії, дефіцит CD4 | 0,48 | p < 0,004 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54 | 0,54 | p < 0,004 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи муносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54, ступінь зростання CD95 | 0,58 | р < 0,005 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи муносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54, ступінь зростання CD95, значення К (ІФН-г/ІЛ-10) | 0,75 | р < 0,005 |
| Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи муносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54, ступінь зростання CD95, значення К (ІФН-г/ІЛ-10), вік | 0,78 | р < 0,006 |
Примітка:
САТ – систолічний артеріальний тиск;
ДАТ – діастолічний артеріальний тиск;
При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу даних пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН відмічено вірогідний зв’язок між кількістю випадків позитивних клінічних результатів імуносупресивної терапії з одного боку та рівнями протеїнурії САТ и ДАТ, методами імуносупресії, рівнями ТФР-в, ІФН-г та віком – з іншого боку (табл. 7).
