Курсовая работа: Ароматические ацетаминопроизводные

кислота

HCIO4 + CH3COOH CIO4 + CH3COOH2+

кислота сопряж.основ. сопряж.кислота

СН3СОО- + СН3СООН2+ 2СН3СООН

Суммарная запись: N – +HCIO4 –N+-H CIO4

2. Методы анализа по кислоте, связанной с молекулой ароматического амина.

Производные ароматических аминов, применяющиеся в медицинской практике в виде хлористоводородных солей, количественно могут определяться аналогично солям алкалоидов методами нейтрализации, аргентометрии или меркуриметрии.

А) Метод нитритометрии:

Точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют органический растворитель для подавления диссоциации выделившегося при титровании основания (прибавляют спирт в количестве 40–60% конечного объема определяемого раствора), 5 капель раствора фенолфталеина и титруют при встряхивании раствором едкого натра до розового окрашивания:

CH3 C2H5

H3C – – NH-CH2-N *HCI + NaOH

CH3 C2H5

 

CH3 C2H5

ф\фт H3C – – NH-CH2-N + NaCI+ H2O

CH3 C2H5

При этом обязательно учитывается константа диссоциации.

Б) Меркуриметрический метод.

К раствору лекарственного препарата прибавляют 2–3 кап раствора дифенилкарбазона или 5–7 капель раствора дифенилкарбазида, 1–2 капли разведенной азотной кислоты и титруют 0,1Н раствором нитрата окисной ртути до фиолетового окрашивания:

CH3 C2H5

2H3C NH-CH2-N *HCI +Hg(NO3)2

CH3 C2H5

CH3 C2H5

2H3C – – NH-CH2-N *HNO3 + HgCI2

CH3 C2H5

Избыточная капля нитрата ртути реагирует с индикатором:

C6H5 C6H5

NH-NH-C6H5 NH-N N-NH

2C=O + Hg(NO3)2 O=C            Hg C=O +

NH-NH-C6H5 N=N N=N

C6H5 C6H5

+2HNO3

Э=М.м., деленной на число молекул хлористоводородной кислоты в молекуле анализируемого препарата.

В) Аргентометрический метод (титрование по методу Фаянса в присутствии индикатора бромфенолового синего).

К раствору анализируемого препарата прибавляют 2–3 кап раствора бромфенолового синего и по каплям разведенную СН3СООН до получения зеленовато-желтого окрашивания, после чего титруют 0,1Н раствором серебра нитрата до сине – фиолетового окрашивания осадка.

CH3 C2H5

H3C – – NH-CH2-N + AgNO3

CH3 C2H5

CH3 C2H5

H3C – – N–CH2-N + 2HNO3+Na2B4O7+5H2O

CH3 Ag C2H5

4H3BO3 +2NaNO3

Реакцию проводят в присутствии буры ля снижения концентрации водородных ионов (растворяющих осадок).

3. Фотоколориметрический метод.

Наличие третичного атома азота в молекуле тримекаина обусловливает образование окрашенных соединений при взаимодействии с кислотно-основными индикаторами (тропеолин 00, эозин, бром-феноловый синий и др.). полученные соединения экстрагируют органическим растворителем и измеряют оптическую плотность.

препарат	растворитель	Лмакс, нм Е1% 1см
тримекаин	вода	260 –

 

Применение: является местноанестезирующим средством, вызывает быстро наступающую, глубокую, продолжительную инфильтрационную, проводниковую, перидуральную, спиномозговую, а также поверхностную анестезию. Обладает также антиаритмическим влиянием.

Тримекаин действует сильнее и продолжительнее новокаина. Относительно мало токсичен, не оказывает раздражающего действия.

Применяется для инфильтрационной (0,125%; 0,25% и 0,5% растворы; соответственно до 1500, 800,400 мл; общая доза до 2г), проводниковой (1% и 2% растворы – до 100 и 200 мл), перидуральной (1% и 2% растворы-до 50 и 25 мл; иногда в смеси с аутокровью и с добавлением 0,1% адреналина – по 5–8 кап на 20–25 мл тримекаина); спинномозговой (2–3 мл 5% раствора) и поверхностной (2–5% растворы- в офтальмологической практике 4–8 кап, в оториноларингологии по 2–8 кап (с добавлением 0,1% раствора адреналина гидрохлорида по 1 кап на каждые 2 мл раствора тримекаина) анестезии.

Максимальная доза 0,6 (0,8г с адреналином) или 8–10 мг/кг.

Тримекаин назначают также в качестве антиаритмического средства. Механизм действия заключается в его стабилизирующем слиянии на клеточные мембраны миокарда. Применяют при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, особенно в острой фазе ИМ. Однако в этом отношении тримекаин менее эффективен, чем лидокаин.

Способы введения и дозы тримекаина при применении в качестве антиаритмического средства примерно такие же, как и у лидокаина: обычно вначале вводят струйно в/в 0,1г (в виде 2% раствора), затем капельно (в течение суток) со скоростью 2 мл в минуту (0,1–0,2% раствор в изотоническом растворе натрия хлорида).

Тримекаин обычно хорошо переносится; при передозировке может быть резкое снижение АД и развитие коллапса, головная боль, головокружение, сонливость и др.

Препарат противопоказан при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде, выраженной брадикардии, кардиогенном шоке, патологиипечени.

ФВ: 0,25% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл, 0,5%-по 2,5 и 10 мл, 1% и2% – по 1; 2; 5 и 10 мл и 5%-по 1 и 2 мл.

Хранение: список Б.

Тримекаин входит в состав аэрозольного препарата «Цимезоль».

– Lidocainum–

CH3 C2H5

– NH–C–CH2–N *HCI C14H22N2O

CH3 O C2H5

2-диэтиламино-2,6, ацетоксилида гидрохлорид или – диэтиламиноацетанилида гидрохлорид моногидрат.

М..м. 234,34

Синонимы: ксикаин, ксилодонт, ксилокаин, лигнокаин, лидокарб, луан и др.

Описание: белый или почти белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде, растворим в спирте. Температура плавления 66–700С. Соляно – кислая соль очень легко растворима в воде, этаноле, растворима в хлороформе, практически нерастворима в эфире. Т пл 74–790С. Раствор 0,1 г ПВ в 10 мл воды: рН 4,0–5,5. не имеет характерного ИК – спектра.

Получение: препарат синтезируют по схеме:

O C2H5

CICH2C CI             HN C2H5

Н3С CH3 H3C CH3 HCI

NH2 NH2-C-CH2CI

O 2,6-триметилхлорацетанилид

H3C CH3

NH C2H5

C–CH2–N – *HCI *Н2О

O C2H5 лидокаин

Испытания на подлинность.

1. Реакция образования азокрасителя после гидролиза.

При нагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходный продукт синтеза – 2,6 – триметиланилин, который дает реакцию диазотирования и образования азокрасителя, характерную для первичных ароматических аминов.

CH3 O C2H5 CH3

–NH-C-N NaOH                        NH2 +

CH3 C2H5 CH3

C2H5

+ NaOOC-CH2-N

C2H5

CH3 CH3

-NH2 NaNO2 N+=N

CH3 HCI CH3    CI--

CH3

       OH NaO

–N=N-

CH3

2. Реакция с хлоридом кобальта.

Методика: лидокаина гидрохлорид переводят в основание, растворяют в этаноле и добавляют 3–5 капель раствора хлорида кобальта. Через 2–3 мин образуется сине-зеленый кристаллический осадок.

3. Реакция нитрозирования.

В солянокислой среде образуются нитрозосоединения изумрудно-зеленого цвета.

CH3 C2H5

–NH–C–CH2–N + NaNO2+ HCI

CH3 O C2H5

CH3 O C2H5

–N–C–CH2–N + NaCI + H2O

CH3 N=O C2H5

4. Реакция на хлорид- ион.

CH3 C2H5

–NH–C–CH2–N *HCI +AgNO3

CH3 O C2H5

CH3 C2H5

– N–CH2–N + HNO3

CH3 Ag C2H5

белый осадок

5. Реакция с хлоридом железа (III).

В результате реакции образуется сине – фиолетовое окрашивание.

CH3 О C2H5

–NН-C-СН2-N + FeCI3

CH3 C2H5

O

–C

O 3Fe *Fe(OH)3* H2O +(CH3COO-) CI+

C2H5

+ NH

C2H5

Количественное определение.

1. Методы анализа по связанной соляной кислоте:

А) Метод нитритометрии:

1) Точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют органический растворитель для подавления диссоциации выделившегося при титровании основания (прибавляют спирт в количестве 40–60% конечного объема определяемого раствора), 5 капель раствора фенолфталеина и титруют при встряхивании раствором едкого натра до розового окрашивания:

CH3 C2H5

–NH-CH2-N *HCI + NaOH

CH3 C2H5

 

CH3 C2H5

ф\фт – NH-CH2-N + NaCI+ H2O

CH3 C2H5

При этом обязательно учитывается константа диссоциации.

2) Нитритометрия основана на реакции нитрозирования:

CH3 C2H5

–NH-CH2-N +NaNO2 + HCI

CH3 C2H5

CH3 O C2H5

–N-C-CH2-N +NaCI + H2O

CH3 N=O C2H5

изуирудно-зеленый цвет

Б) Меркуриметрический метод.

К раствору лекарственного препарата прибавляют 2–3 кап раствора дифенилкарбазона или 5–7 капель раствора дифенилкарбазида, 1–2 капли разведенной азотной кислоты и титруют 0,1Н раствором нитрата окисной ртути до фиолетового окрашивания:

CH3 C2H5

–NH-CH2-N *HCI +Hg(NO3)2

CH3 C2H5

CH3 C2H5

–NH-CH2-N *HNO3 + HgCI2

CH3 C2H5

Избыточная капля нитрата ртути реагирует с индикатором:

C6H5 C6H5

NH-NH-C6H5 NH-N N-NH

2C=O + Hg(NO3)2 O=C            Hg C=O +

NH-NH-C6H5 N=N N=N

C6H5 C6H5

+2HNO3

Э=М.м., деленной на число молекул хлористоводородной кислоты в молекуле анализируемого препарата.

В) Аргентометрический метод.

К раствору анализируемого препарата прибавляют 2–3 кап раствора бромфенолового синего и по каплям разведенную СН3СООН до получения зеленовато-желтого окрашивания, после чего титруют 0,1Н раствором серебра нитрата до сине – фиолетового окрашивания осадка.

2. Фотоколориметрический метод.

Наличие третичного атома азота в молекуле ксикаина обусловливает образование окрашенных соединений при взаимодействии с кислотно-основными индикаторами (тропеолин 00, эозин, бром-феноловый синий и др.). Полученные соединения экстрагируют органическим растворителем и измеряют оптическую плотность.

Применение: лидокаин один из наиболее широко применяемых местных анестетиков, характеризующихся быстрым началом действия, умеренной токсичностью и средней продолжительностью действия. Вызывает все виды местной анестезии: поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, эпидуральную, спинальную. По сравнению с новокаином действует быстрее и сильнее. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора. В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от новокаина; с увеличением концентрации (1% и 2%) токсичность повышается (на 40–50%).

При воспалении (тканевой ацидоз) анестезирующая активность снижается.

Наряду с местноанестезирующей активностью обладает выраженными антиаритмическими свойствами.

Использование лидокаина в качестве антиаритмического средства обусловлено главным образом его стабилизирующим влиянием на клеточные мембраны миокарда (действие, присущее некоторым другим местным анестетикам, в-адреноблокаторам и иным препаратам, проявляющим антиаритмический эффект). Он блокирует медленный ток ионов натрия в клетках миокарда, вследствие чего может подавлять автоматизм эктопических очагов импульсообразования. При этом функция проводимости и инотропная функция сердца не угнетается. Лидокаин способствует ускорению процесса реполяризации клеточных мембран, укорачивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода.

В качестве местноанестезирующего средства препарат используют в следующих целях: для инфильтрационной анестезии при аппендэктомии, грыжесечении и иных хирургических вмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии, хирургии конечностей и др., для блокады нервных сплетений, в офтальмологии, для обезболивания некоторых процедур и др.

Показаниями к применению лидокаина как антиаритмического средства являются желудочковая экстрасистолия и тахикардия, особенно в осторой фазе ИМ, профилактика фибрилляций желудочков при остром ИМ. При суправентрикулярных аритмиях лидокаин не назанчают (из-за неэффективности и риска учащения желудочковых сокращений при трепетании и мерцании предсердий).

Имеются данные о перидуральном использовании препарата для купирования болей и аритмий в остром периоде ИМ.

С целью анестезии растворы лидокаина применяют парентерально и местно. Количество раствора и дозы препарата зависят от вида анестезии и характера оперативного вмешательства.

Для инфильтрационной анестезии применяют 0,5–1% растворы. Максимальная доза 3г (600 мл 0,5% раствора).

С целью анестезии периферических нервов используют 1–2% растворы; максимальная общая доза до 0,4г; для блокады нервных сплетений 10–20 мл1% раствора или 5–10мл2% раствора; с целью эпидуральной анестезии 1% и 2% растворы.

Для смазывания слизистых оболочек применяют 2–4% растворы, реже 5% раствор в объеме не более 2 мл, продолжительность анестезии 15–30 мин.

В офтальмологии используют 2% и 4% растворы лидокаина – закапывают по 1–2 кап в конъюктивальный мешок 1–3 раза с интервалом в 30–60 с непосредственно перед исследованием или хирургическим вмешательством.

Для удлинения действия препарата возможно добавление 0,1% раствора адреналина (по 1 кап на 5–10 мл раствора лидокаина).

В виде 10% спрея используют для анестезии слизистых оболочек и кожных покровов в стоматологии и оториноларингологии (1–4 дозы), в дерматологии (1–3 дозы), при эндоскопических и инструментальных исследованиях (2–3 дозы), в гинекологической (4–5 доз) и акушерской (15–20 доз) практике. Максимально допускается 40 доз. Детям старше 2-х лет 1–2 дозы.

В качестве антиаритмического средства лидокаин вводят внутривенно вначале струйно в среднем в дозе 0,1г, после чего

продолжают вводить капельно обычно по2г в минуту. Длительность инфузии зависит от состояния здоровья больного и результатов применения препарата. Для инфузии разводят 6 мл 2% раствора лидокаина в 60 мл изотонического раствора натрия хлорида. Общее количество 0,2% раствора, вводимого за сутки, составляет около 1 л. Вводят также вначале внутривенно струйно 0,08г и одновременно внутримышечно (в ягодичную или дельтовидную мышцу) 0,4г, затем через каждые 3 ч внутримышечно по 0,2–0,4г.

Лидокаин обычно хорошо переносится, однако при быстром внутривенном введении возможно резкое снижение АД и развитие коллапса. В этих случаях применяют мезатон, эфедрин или другие сосудосуживающие средства. При системном использовании возможны также головная боль, головокружение, сонливость или беспокойство, онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения и слуха, судорожное подергивание, тремор, брадикардия.

При инстилляции в конъюктивальный мешок иногда наблюдается слабое местнораздражающее дейтсвие.

Не следует допускать попадания аэрозоля в глаза.

Применение(системное) лидокаина противопоказано при слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде, выраженной брадикардии, кардиогенном шоке, тяжелых заболеваниях печени, наличии в анамнезе эпилептиформных судорог, вызванных лидокаином.

Храненеие: список Б.

Лидокаин входит в состав крема «Эмла», содержащего в 1г по 0,025 лидокаина и прилокаина (местный анестетик). Крем наносят на поврежденную кожу за 1–5 ч до венепункции, а также на слизистую половых органов (только взрослым) на 5–10 мин перед удалением кондилом.

Заключение

Фармацевтическая химия – наука, которая базируясь на общих законах химии, изучает многообразный круг вопросов, связанных с лекарственными веществами: их получение и химическую природу, состав и строение, влияние отдельных особенностей строения их молекул на характер действия на организм, изучает физические и химические свойства лекарственных веществ и методы контроля их качества, определяет условия хранения лекарств.

Современная фармацевтическая промышленность предлагает огромное количество лекарств для лечения тех или иных заболеваний. Тем не менее требования к качеству новых лекарственных средств не менее жесткие, чем к качеству давно известных. Благодаря успешно развивающейся науке в области изучения лекарств мы получаем все новые данные о препаратах, которые ежедневно принимают миллионы людей во всем мире. На основе этих знаний исключены из Номенклатуры ЛС многие наиболее опасные и токсичные препараты и энергично внедряются их аналоги, но уже более эффективные и с минимальным количеством побочных эффектов.

В своей работе я старалась отразить все вышеописанные аспекты фармацевтической деятельности. Приводя всевозможные методы анализа лекарственных средств, я стремилась подчеркнуть важность и серьезность вопроса, а также многоступенчатый контроль, который лекарство проходит на пути от своего создания до поступления на прилавки аптек.

Конечно, в достижении надлежащего качества ЛС играют свою роль и высококвалифицированные кадры, отличная техническая и материальная база заводов-производителей и аптек, занимающихся производством экстемпоральных лекарственных форм, но все же основу всего этого составляют труды ученых – химиков и фармакологов, чей вклад в наше здоровье огромен и бесценен.

Список использованной литературы

1.         Артеменко А.И. Удивительный мир органической химии. - М., 2005

2.         Поллер З. Химия на пути в третье тысячелетие. - М., 1982

3.         Третьяков Ю.Д. Химия. Справочник школьника. - М, 2004

4.         Степаненко Б.Н. Органическая химия-М, 1975

5.         Критчфилд Ф. Анализ основных функциональных групп в органических соединениях.-М, 1965

6.         Чернобровин Н.И., Чернобровина Т.А., Аникина И.Н. Фармацевтический анализ по функциональным группам. - Б, 2002

7.         Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. - М, 2005

8.         Сенов П.Я. Фармацевтическая химия - М, 1966

9.         Беликов В.Г. Фармацевтическая химия - М., 1985

10.    Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии-М, 1979

11.          Машковский М.Д. Лекарственные средства 15 изд. - М, 2005

12.          Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы анализа лекарств. - К, 1984

13.          Государственная фармакопея СССР Хизд-М, 1968

14.          Приказ МЗ РФ №214 от 16.07.97 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке»