Быстрый поиск

Курсовая работа: Ароматические ацетаминопроизводные

HCI,H2O

HO – – NH-C-CH3 -CH3COOH HO – – NH2

HO – – NH2 + NaNO2 +2HCI HO3S – – N+=N CI- + NaCI +2H2O

Методика: около 0,25г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, приливают 10 мл разведенной кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в теч 1 ч. Затем холодильник промывают 30 мл воды, содержимое колбы количественно переносят в стакан для диазотирования, промывают колбу 30 мл воды, добавляют 1г KBr. Далее титруют нитритом натрия. Конечную точку титрования определяют двумя способами:

1) электрохимическим (потенционометрическое титрование)

2) визуальным (с помощью внутренних и внешгих индикаторов).

При потенциометрическои титровании в качестве индикаторного электрода применяют платиновый электрод; электродом сравнения служит каламельный электрод.

Внутренние индикаторы указываются конкретно в частных статьях ГФ. В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00 и 2 капли раствора метиленового синего, нейтральный красный (2 кап 0,5% раствора в начале и в конце титрования) и др. Индикатор тропеолин 00, который в кислой среде окрашен в красно – фиолетовый цвет, от избытка HNO2 становится бесцветным или слабо-желтым. Титрование со смесью индикаторов (тропеолин 00 +метиленовый синий) ведут до перехода окраски от красно – фиолетовой до голубой, с нейтральным красным – от малиновой до синей. Выдержку в конце тирования с нейтральным красным увеличивают до 2-х минут.

Иодкрахмальная бумага как внешний индикатор может быть применена во всех случаях нитритометрического определения фармакопейных препаратов. Индикатор- иодкрахмальная бумага – это пропитанная водными растворами крахмала и калия иодида фильтровальная бумага. Титруемую жидкость стеклянной палочкой наносят на полоску иодкрахмальной бумаги.

Титрование с иодкрахмальной бумагой ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятая через 1 мин после прибавления раствора натрия нитрита, не будет немедленно вызывать синее окрашивание бумаги.

2KJ+2NaNO2 +4HCI J2 +2NO+ 2NaCI + 2KCI+ 2HOH

Параллельно проводят контрольный опыт.

Методика нитритометрического метода представлена в виде общей фармакопейной статьи «Нитритометрия» (ГФ XI, вып 1, ст190).

Применение: основными фармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающее действия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500–600 мг) он быстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта (при ректальном введении этот процесс более продолжителен). Биодоступность при энтеральном и ректальном введении сходна. Распределение в жидких средах организма происходит быстро (достигая концентраций в сыворотке крови 5–20 мкг\мл), t1\2 из плазмы 2–2,5 ч, у детей до 4–5 ч, около 80% препарата выводится с мочой в глюко- и сульфосвязанной формах и менее 5% в неизмененном виде. Небольшая часть гидроксимируется с образованием активного промежуточного метаболита. При передозировке в условиях истощения запасов глютаниона промежуточные активные метаболиты проявляют гепатотоксическое действие.

Применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, миалгии, как жаропонижающее – при простудных заболеваниях.

Обычные дозы для взрослых(внутрь) – по0,5–1,0 г 4 раза в день (2-х до 4-х г в сутки).

Сравнительно с фенацетином парацетамол менее токсичен, в меньшей степени способствует образованию метгемоглобина, однако он также может вызывать свойственные фенацетину побочные явления; при длительном применении, особенно в больших дозах, не исключена вероятность нефротоксического действия.

Побочное действие со стороны органов и систем.

1. Сердечнососудистая система: при передозировке может вызывать сердечнососудистый коллапс и поражение печени;

2. Дыхательная система: усиливает бронхоспазм у больных, чувствительных к аспирину и другим НПВС; это обстоятельство необходимо учитывать при назначении фиксированных комбинаций ацелтилсалициловой кислоты и парацетамола; при тяжелых отравлениях парацетамолом наблюдается угнетение функции дыхания центрального характера;

3. Нервная система: в терапевтических дозах не влияет на настроение, при некрозах печени, развивающихся в результате передозировки, наблюдаются энцефалические расстройства с психическими нарушениями, спутанностью сознания и нарушениями концентрации, но обычно без потери сознания.

4. Эндокринная система, обмен веществ: эксперементально установлено, что высоких дозах угнетают функцию щитовидной железы и сперматогенез;

5. Кровь: дискразии крови – редкие осложнения терапии парацетамолом, не вызывает метгемоглобинемию у людей даже при прердозировке; имеются единичные сообщения о развитии тромбоцитопении, связанные с парацетамолом; иногда может возникать лейкопения (в 1961 г. описан случай развития агранулоцитоза); панцитопения с летальным исходом наблюдалась в единичных случаях; описаны несколько случаев гемолитической анемии, в одном из которых имелся генетический вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы красных кровяных клеток;

6. Печень: имеются сообщения, утверждающие, что парацетамол в дозах, значительно меньших, принимаются при суицидальных попытках, может вызывать поражения печени у чувствительных больных;

7. ЖКТ: при коротких курсах лечения не вызывает желудочно-кишечных кровотечений; информация для заключения о влиянии препарата на ЖКТ при длительном применении все еще недостаточно; имеются также единичные сообщения о возникновении панкреатитов на фоне терапии парацетамолом;

8. Мочевыводящая система: почечная недостаточность развивается при передозировке приблизительно у 12% больных, которые обычно принимают алкоголь или препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (однако полагают, что это, осложнение не связано с печеночной энцефалопатией); другая точка зрения утверждает, что почечная недостаточность возникает при наличии заболеваний печени (пока окончательного ответа на этот вопрос нет); нет достаточных доказательств в пользу влияния парацетамола на формирование анальгетической нефропатии;

9. Кожа: относительно редко возникают кожные реакции в виде крапивницы, сыпи и дерматитов, сопровождающихся зудом;

Ситуация риска: применение парацетамола сопряжено с риском у новорожденных в течении первых нескольких недель жизни, когда путь превращения препарата еще не сформировался. Основной путь биотрансформации парацетамола – конъюгация с глюкороновой кислотой. Заболевания печени могут обостряться при лечении препаратом; его не рекомендуют применять у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, почек и легких. Препарат может угнетать активность генетического варианта фермента глюкозо-6-фосфатгидрогеназы.

Влияние на плод: считают, что препарат можно применять во время беременности и в период лактации, хотя в литературе имеется одно сообщение о полигидроамнионе и развитии почечной недостаточности после рождения ребенка, мать которого во время всей беременности регулярно применяла парацетамол.

Передозировка: основными осложнениями передозировки парацетамола являются острый некроз центральной доли печени или массивный некроз печени, иногда с летальным исходом. У больных с острым некрозом печени, вызванным парацетамолом, изменяется обмен препарата: удлиняется период полуэлиминации. При увеличении t1\2 препарата до 4 ч и более следует думать о некрозе печени.

Обычно при поражениях печени концентрация препарата составляет 250–300 мкг\мл через 4 ч и 50–75 мкг\мл через 12 ч после введения препарата.

Тяжелые поражения печени могут развиваться после приема таких малых доз, как 5,4–5,8г, а некроз с летальным исходом – после приема 10г.

Прогноз отравления парацетамолом различен. При ранней диагностике и адекватном лечении летальность относительно не высока (колеблется в интервале 2–3,5%).

Лечение: лечение отравлений сводится к традиционному промыванию желудка, если с момента отравления прошло не более 4 ч.

Специфическая терапия показана, если концентрация препарата в плазме превышает 200 мкг\мл через 4 ч и 500 мкг\мл через 12 ч. Очень эффективны для предотвращения тяжелых поражений печени донаторы сульфгидрильных групп, если они вводятся не позже первых 10 ч. Очень эффективно лечение цистамином, который в настоящее время вытесняется метионином и особенно N – ацетилцистеином. Естественно, что изложенная выше информация о возможном побочном действии парацетамола и препаратов его содержащих, нисколько не претендует на какие-либо санкции или ограничения, касающиеся их применения, выпуска или продажи. Во-первых, складывающаяся и набирающая силу система контроля за эффективностью и безопасностью приходящих на рынок России препаратов (как отечественных, так и зарубежных) становится все более надежной. Во-вторых, в связи с увеличением номенклатуры отечественных парацетамолов уменьшается количество зарубежных препаратов, выпускаемых малоизвестными производителями. В-третьих, то, о чем говорилось выше, относится к так называемым ожидаемым эффектам (т.е. сведения об этом имеются в соответствующих справочниках, руководствах, учебниках и др.). Поэтому, рекомендуя парацетамол, врач как и при назначении любого другого лекарственного средства, обязан взвесить пользу\риск от подобного назначения в каждом конкретном случае. С другой стороны, необходимо пропагандировать среди населения необходимость соблюдать инструкцию по применению препарата, а при возникновении каких-либо неясностей, а тем более необычной реакции после приема препарата, немедленно обртиться к врачу.

Парацетамол входит в состав многих отечественных и зарубежных комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, Панадол экстра, саридон, эндрюс ансвер, цитрапар, цитрамон и др.).

Все эти препараты применяют при головной боли, простудных заболеваниях.

Суммарный эффект определяется болеутоляющим и жаропонижающим действием парацетамола и фармакологическими свойствами дополнительных компонентов: противокашлевым – кодеина, психостимулирующим – кофеина, сосудосуживающим – фенилэфрина(мезатона), отхаркивающим – терпингидрата.

Специфическим противоинфекционным действием данные препараты не обладают.

При их применении (тем более длительном) следует учитывать возможные побочные эффекты парацетамола и особенности действия других компонентов (сосудосуживающее свойство мезатона, возможность обстипационного действия кофеина и др.). Бесконтрольное назначение (в первую очередь детям) парацетамолсодержащих препаратов на рекомендуется.

Хранение: список Б.

2. Лекарственные препараты, производные диалкиламиноацетанилида.

Из производных диалкиламиноацетанилида в медицинской практике применяют лидокаин и тримекаин, которые отличаются друг от друга количеством метильных групп в бензольном ядре. Сходство в химическом строении обусловливает общность способов получения, свойств, испытаний и применения этих препаратов.

– Trimekainum–

CH3 C2H5

H3C – – NH–C–CH2–N *HCI C15H24N2O

CH3 O C2H5

М.м. 264,16

2 – (диэтиламино) N – (2,4,6 – триметилфенил) ацетамид гидрохлорид.

Синонимы: Mesdicain, Mesocain.

Описание: белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, легко- в спирте. Растворы (рН 4,5–5,2) готовят на основе изотонического раствора натрия хлорида. Температура плавления 139–1420с.

Получение: препарат получают из 2,4,6 – триметиланилина по следующей схеме:

СН3 O CH3 C2H5

CICH2C CI HN C2H5

Н3С CH3 H3C CH3 HCI

NH2 NH2-C-CH2CI

O 2,4,6-триметилхлорацетанилид

CH3

H3C CH3

NH C2H5

C–CH2–N *HCI

O C2H5 тримекаин

Испытания на подлинность:

1. Реакция образования азокрасителя.

При нагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходный продукт синтеза – 2,4,6 – триметиланилин, который дает реакцию диазотирования и образования азокрасителя, характерная для первичных ароматических аминов.

CH3 O C2H5 CH3

H3C – – NH-C-N NaOH H3C – – NH2 +

CH3 C2H5 CH3

C2H5

+ NaOOC-CH2-N

C2H5

CH3 CH3

H3C – – NH2 NaNO2 H3C – – N+=N

CH3 HCI CH3 CI--

CH3

OH NaO

H3C – – N=N-

CH3

2. Отличительная реакция тримекаина от других местноанестезирующих средств.

В результате реакции появляется синее окрашивание, а при УФ – облучении наблюдается красно-розовая флюоресценция.

Методика: 0,005–0,02г препарата помещают в пробирку, прибавляют 1 каплю раствора CuSO4, 0,5 ml H2SO4 и медленно нагревают до 165–1750С. Затем охлаждают на воздухе и пробирку помещают в стакан с холодной водой; осторожно по стенке прибавляют по каплям 10 капель концентрированного раствора аммиака, охлаждают и наблюдают в УФ0свете красно-розовую флюоресценцию.

3. Реакция с реактивом Марки.

Методика: к 0,001–0,002 препарата прибавляют 4–5 капель реактива Марки и нагревают на водяной бане в теч 10 минут. Образуются продукты концентрации красного цвета.

4. Реакция с дихроматом калия в кислой среде.

Через несколько минут после добавления K2Cr2O7 образуются кристаллы в виде игл, собранные в пучки.

Методика: 0,05г препарата растворяют в 2 мл разведенной HCI, прибавляют 5 мл воды и 2–3 кап раствора K2Cr2O7.

Количественное определение.

1. Метод кислотно – основного титрования(КОТ).

Метод КОТ в среде протогенного растворителя (ледяной уксусной кислоты, уксусного ангидрида). Метод основан на свойстве протогенного растворителя протонизировать органическое основание, усиливая его основные средства, и на свойстве отнимать протон у молекулы титранта. Титрант-0,1Н раствор хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, индикатор – кристаллический фиолетовый.

При титровании раствора слабого основания в безводной СН3СООН раствором хлорной кислоты ацетат-ионы, обусловливающие в безводной СН3СООН щелочность раствора, нейтрализуются ионами ацетония, обусловливающими в том же растворителе кислотность раствора:

N– + CH3COOH NH+ – +CH3COO–