Реферат: Система HLA и инфекционные заболевания
Установлена большая группа болезней, в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набором антигенов). Кроме того, выявлены популяционные и этнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболеваниями [30]. Результаты исследования распространения HLA-антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество как в целом, так и отдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций, населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах, имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту. Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.
2.4. Инфекционные заболевания.
При проведении массовой вакцинации населения было отмечено, что ответная реакция у разных людей различна: у одних вырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее выражен. В связи с этим исследователей заинтересовал вопрос о зависимости между характером ответной реакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA. Спенсер с соавторами [13] установили, что при иммунизации живой вакциной вируса гриппа титр антител при наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет при отсутствии такового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким. В отсутствие этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц.
При исследовании влияния вируса Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровень антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10 [14]. Следует отметить, что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.
В меньшей степени освещён вопрос о корреляции антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчинена этому правилу.
Необходимо отметить, что связь антигенов HLA с инфекционными заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит и др.
Де Фриc с соавт. [15] изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.
Оригинальный подход к изучению связи антигенов HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. [31] . Авторы типировали европейскую популяцию голландцев, переселившихся более 200 лет назад на другой континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев, которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней[1].
При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время [16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В - HLA-Bw16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе (табл.1).
Частота встречаемости антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаружен при назофренгите, а при менингококкцемии частота его составляла 2% ( в контроле – 16,1%)
Следовательно, восприимчивость к менингококку ассоциирована с антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой форме чаще возникало у лиц с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим антигеном связан характер ответной реакции организма, в результате чего наблюдается острая клиническая картина болезни. С антигеном HLA-B8, по-видимому, ассоциирована резистентность к менингококку.
Вирусный гепатит В – заболевание инфекционного характера, возбудителем которого является специфический вирус НВs.
Клиническое течение гепатита В отличается разнообразием симптомов и остротой процесса. Клинические варианты этого заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего в организм возбудителя. В частности, бессимптомное носительство вируса гепатита В наблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступает относительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни, по-видимому, имеет генетическая структура микроорганизма, в частности связь генов, ответственных за иммунный ответ, с системой HLA.
При типировании больных гепатитом было выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В18. Этот показатель в общей группе больных был не столь высоким – 27, 5 %. Однако при анализе данного материала с учётом клинического течения заболевания было показано, что антиген HLA-В18 чаще всего встречается у больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) – 42,5 %. Относительно высокая частота встречаемости характерна для антигена HLA-В18 у больных хроническим активным гепатитом (ХАГ) – 30%.
Иные результаты были получены при типировании больных острым гепатитом, который, как правило, заканчивается выздоровлением. У больных этой группы была обнаружена повышенная концентрация антигена HLA-В8 – 30% (см. табл.1). В свою очередь, частота встречаемости антигена HLA-В18 оказалась близкой к норме.
Частота выявления НВsAg у переболевших гепатитом оказалась неодинаковой. При остром гепатите с благоприятном исходом она составила 3%, тогда, как при ХАГ и ХПГ – 50 и 55% соответственно. Эти данные подтверждают предположение о том, что при наличии в фенотипе антигена HLA-В18 чаще всего наблюдается более высокая иммунологическая резистентность к НВs-вирусу.
Можно проследить частоту распределения некоторых антигенов HLA в зависимости то НВs-антигенемии (см.рис.4). Среди больных выделены две группы: 1) больные (41 человек), у которых НвsAg определяли высокочувствительным радиоиммунным и иммноэнзимным методами; 2) больные (79 человек), отрицательные на НBsAg; 3) здоровые. У больных вирусным гепатитом В с НВs-антигенемией встречаемость антигенов HLA-А25 и HLA-В18 была выше, чем в группе без антигенемии. Частота встречаемости антигена HLA-В8 составила 10%.
Таким образом, при исследовании больных вирусным гепатитом, отличающихся клиническим течением процесса, выявлены изменения и различия в частоте распределения некоторых антигенов HLA, которые зависели от интенсивности процесса, длительности присутствия в организме вирусной инфекции. Так, у больных острым гепатитом, заканчивающимся выздоровлением, выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В8. У больных ХАГ частота встречаемости HLA-В8 не была изменена, хотя по данным ряда зарубежных авторов, повышение концентрации данного антигена характерно для ХАГ.
Частота встречаемости антигенов HLA-В8 и HLA-В18 имеет определённую закономерность. Повышенная концентрация антигена HLA-В8 наблюдается при остром гепатите, антигена HLA-В18 – при хронических формах и бессимптомном вирусоносителе. Следовательно, присутствие антигена HLA-В8 в фенотипе ассоциируется, как правило, с сильной ответной реакцией оргнизма, а антигена HLA-В18 – с менее интенсивной или очень слабой иммунореактивностью. [1]
Острые респираторные вирусные инфекции – ОРВИ занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии. Ежегодно в бывшем СССР регистрировалось около 30 млн. больных ОРВИ и гриппом [17]. Абсолютные средние цифры инфекционной заболеваемости гриппом и ОРВИ в России в 1986 – 1990 гг. составили 42 846 413 в год ( при общей инфекционной заболеваемости – 46 037 806). За это время более 5 млн. чел переболели гриппом и более 37 млн. – ОРВИ.[20].
В последние годы изменился характер течения гриппа и ОРВИ: отмечается прогрессирующий рост частоты острого стенозирующего ларенгита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита (ОСЛ, ОСЛТ, и ОСЛТБ). Под термином «острый стенозирующий ларенгит, ларинготрахеит или ларинготрахеобронхит» у детей понимают синдром, ведущим клиническим симптомом которого является затруднение дыхания через гортань, трахею и бронхи [21, 22, 23].
Летальность при осложнённых формах гриппа и ОРВИ занимает ведущее место по сравнению с другими инфекционными заболеваниями. Ежегодно в нашей стране от гриппа, ОРВИ и их осложнений погибает 2000 человек [24].Наиболее часто ОСЛ, ОЛСТ и ОСЛТБ заболевают дети до 2-х лет – 215 –230 случаев на 100 детей [25, 26].
В ходе исследований Савченко Н.А.[27] было выявленно, что лица, имеющие в фенотипе HLA-B14, являются представителями группы повышенного риска по возникновению повторных ларинготрахеитов при ОРВИ. Лица же, имеющие в фенотипе HLA-B15, являются относительно резистентными к повторным заболеваниям.
Суммируя результаты исследования антигенов HLA у здоровых и больных детей европейской популяции, выявлены достоверно значимые антигены, процентное распределение которых наглядно представлено на рис.5.
Таким образом, как видно из рис. 5., в группе больных с ОСЛ, ОСЛТ и ОСЛТБ при ОРВИ в европейской популяции г. Санкт- Петербурга Савченко Н.А. установлена чёткая положительна ассоциация заболевания с присутствием антигенов B41 Cw2 и DR1. У больных, склонных к повторному возникновению лариготрахиитов, кроме наличия вышеперечисленных антигенов, отмечена положительная ассоциативность по антигену HLA-В14 и отрицательная – по HLA-B15. У больных с первичными стенозами гортани, трахеи и бронхов при ОРВИ выявлена тенденция к снижению частот встречаемости HLA-DR6 и DR2, а также повышение частот антигенов HLA-Cw3 и DR7.
Острые стенозы гортани, трахеи и бронхов при ОРВИ как в узбекской, так и в европейской популяциях генетически детерминированны общими иммуногенетическими маркерами HLA-В41 и Сw2. В то же время имеются популяционные особенности: положительная ассоциация в узбекской группе с HLA-А19(см.рис.5); у детей же Санкт-Петербурга положительная – с антигеном HLA-DR1, гаплотипом А9Сw2 и отрицательная – с HLA-В15(см.рис.6). HLA-В14 и В18 более часто встречаются у лиц мужского пола.[27]
Заключение.
Из представленных данных литературы можно сделать вывод о том, что генетически детерминированные различия в силе иммунного ответа регистрируются в течение всей жизни, а степень реактивности живой системы определяет начало течения и исход заболевания. Все вышеперечисленное свидетельствует об актуальности исследований HLA – системы при инфекционных заболеваниях. Это позволит выявлять «группы риска» при той или иной патологии и проводить профилактику.
Наиболее интенсивные исследования в этой области проводятся с 70-х годов, поэтому большинство гипотез и теорий еще не получили достаточного подтверждения. Дальнейшие разработки должны выявить как новые закономерности связей системы HLA, так подтвердить или опровергнуть старые. Новизна затронутой темы и представляет интерес для изучения.
Список литературы.
1.Сочнев А.М. ,Алексеев Л.П. ,Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. – Рига, 1987.
2. http://pathology.dn.ua/Lectures/Immune_Anormalities.shtml
3.Goyert SM., Shively J.E., Silver J. Biochemial characterization Ia molecules HLA-DS, equivalent to mrine I-A subregion molecules. – J. exp. Med., 1982, vol. 156, №2, p.550-556.
4. http://provisor.kharkov.ua/archive/2000/N9/twoviews.htm
5.Bach F.H., Gose J.F., Alter B.J. et al. Post, present and future aspects of histocompatibility. – Transplant. Proc., 1979, vol. 11, №1, p.1207-1211.
6. Dausset J., Contu L. MHC in general biologic recognition: its theoretical implication in transplantation. - Transplant. Proc., 1981, vol. 13, №13, p.895-899.
7. Dupont B., O’Reily R.J., Pollac M.S. et al. Use of HLA genotipicaly different donors in bone marrow transplantation - Transplant. Proc., 1979, vol. 11, №1, p.219-224
8.Тананов А.Т. HLA и болезни крови. Ассоциация с возрастом начала заболевания, продолжительностью жизни: Матер. 7-го междунар. совещ. По тканевому типированию. Тез. докл. Л.,1981 с.175-175.
9. Тананов А.Т., Абакумов Е.М. HLA антигены и продолжительность жизни больных острым лейкозом. – Тер. арх., 1981,№4 с.77-79.
10. Тананов А.Т. Значение системы HLA в оценке степени риска возникновения и прогноза заболеваний: Автореф. дис. докт. – М.,1982
11.Havernkorn M. J., Hofman B., Masurel N., Rood J.J. van. HLA-linked genetic control of immune response in man. – Transplant. Rev., 1975, vol.22, p.120-124.
12.Marsh D.G., Biss W.B., Hsu S.H., Goodfriend L. Association of the HL-A7 cross-reacting group with a specific reagenic antibody response in allergic man. – Science, 1973, vol. 179, N4074, p.691-694.
13.Spencer M. J., Cherry J.D., Rowell K. R. et al. Antibody responses following Rubella immunization analysed by HLA and AB0 types. – Immunogenetics, 1977, vol. 4, N4, p.365 – 372.
14.Boyer K.M., Sumaya C.V., Cherry J.D. et al. Histocompatibility antigens and humoral immunity to Epstein – Barr virus. – Tissue Antigens, 1980, vol.15, N2, p.105-111.
15.De Vries R.R.P., Kreeftenberg H. G., Loggen H.G., Rood J.J. van. In uitro immune responsiveness to vaccina virus and HLA. – New Engl. J Med., 1977, vol. 297, N3, p.692 –696.
16. Покровский В. И., Пегрунин Ю. П.б Шапкин В. И., Тананов А. Т. Риск заболевания менингококковой инфекцией детей с различными фенотипами HLA. – ЖМЭИ, 1981,№1б с. 54 – 56.
17..Bertrams J. Immunogenetical aspects of multiple sclerosis with special regard to the HLA-histocompatibility system. – Boll. Ist. Sieroter. Milan., 1977, vol.56, N6, p. 506-515.
18.Degos L., Lepage V. Le systeme HLA et ses applications en pathologie humaine. – Rev Med., 1981, vol.22, N24, p.1467 – 1472.
19.Богомолов. Б.П. Клиническая диагностика острых респираторных заболеваний и гриппа. Клин. Мед. – 1990. - №4. – с.15 –27.
20. Покровский В.И. Инфекционные болезни в Российской Федерации. Тер. архив. – 1992. – Т. 64. - №11. – С. 3 –6.
21. Митин Ю. В. Синдром ларинготрахеита при ОРВИ у детей: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – Л., 1981. – 28 с.
22. Митин Ю. В. Клиническая классификация, дифференциальный диагноз и лечение острого ларинготрахеита у детей: Методич. рекомендации. – М., 1985 – 27 с.
23. Митин Ю. В. Острый ларинготрахеит у детей. – М.: Медицина, 1986. – 208 с.
24. Мартынкин А. С., Морецкая И. А., Самойло М. Н., Тайц Б.М. Острые стенозы гортани, трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей: Методич. рекомендации. – Л., 1991. – 28 с.
25. Алферов В. П., Соловьев С. Б., Бронштейн Б.М. и др. Клиника и лечение острых стенозов гортани у детей. Педиатрия. - №2. – 1989. – с. 82-83.
26. Нисевич Н. И., Казарин В. С., Пашкевич Г. С. Круп у детей. – М.: Медицина, 1985. – 296 с.
27.Савченко Н.А. Клинико-генетические аспекты острых стенозов гортани, трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей: Дисс. – Санкт – Петербург, 1994.
28. Зарецкая Ю. М., Клиническая иммуногенетика. – М.: Медицина. 1983. – 208 с.
29.Lamm L.V.HLA-DR matching and pool size requirements. Lancet – 1980. – Vol2. No8197 – P. 755
30. Шимолин А. П. Особенности распределения HLA-антигенов в узбекской популяции и их ассоциация с хроническим носительством возбудителей некоторых инфекций: Дисс. …канд. биол. наук. – Ташкент, 1988. – 102 с.
31.De Vries R. R. P., Rood J.J. van. HLA and infectious diseases: Ir genes and natural selection. – Tissue Antigens, 1977, vol.10, N 3, p. 212.
