Реферат: Печёночная недостаточность
В основе нарушений обмена углеводов при болезнях печени лежат повреждения митохондрий, которые ведут к снижению окислительного фосфорилирования. Вторично страдают функции печени, требующие расхода энергии, - синтез белка, эстерификация стероидных гормонов. Дефицит углеводов приводит также к усилению анаэробного гликолиза, вследствие чего в клетках накапливаются кислые метаболиты, вызывающие снижение рН. Следствием этого являются разрушение лизосомальных мембран и выход в цитоплазму кислых гидролаз, вызывающих некроз гепатоцитов. Нарушение углеводного обмена при патологии печени проявляются гипогликемией натощак вследствие истощения депо гликогена в печени, снижением способности организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови.
Нарушение липидного обмена
Печень играет ведущую роль в обмене липидных веществ – нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано с ее желчевыделительной функцией: желчь активно участвует в ассимиляции жиров в кишечнике. При нарушении образования или выделения желчи жиры в повышенном количестве выделяются с калом. Желчь усиливает действие панкреатической липазы и вместе с рядом других веществ участвует в образовании хиломикронов. Гепатоциты с помощью микроворсинок непосредственно захватывают липиды из крови. В печени осуществляются следующие процессы обмена липидов: окисление триглицеридов, образование ацетоновых тел, синтез триглицеридов (ТГ) и фосфолипидов, синтез липопротеидов, холестерина.
Гидролиз ТГ на глицерин и жирные кислоты происходит под действием внутрипеченочных липолитических ферментов. Печень является центральным местом метаболизма жирных кислот. В ней происходит синтез жирных кислот и их расщепление до ацетил-кофермента А, а так же образование кетоновых тел, насыщение ненасыщенных жирных кислот и их включение в ресинтез нейтральных жиров и ФЛ с последующим выведением в кровь и желчь. Катаболизм жирных кислот осуществляется путем бета - окисления, основной реакцией которого является активирование жирной кислоты с участием кофермента А и АТФ. Освобождающийся ацетил-кофермент А подвергается полному окислению в митохондриях, в результате чего клетки обеспечиваются энергией.
Кетоновые тела (ацетоуксусная, бета – оксимасляная кислоты и ацетон) образуются исключительно в печени. Возникающий в патологических условиях кетоз связан с диссоциацией кетогенеза в печени и утилизацией кетоновых тел в других органах. Из жирных кислот, глицерина, фосфорной кислоты, холина и других оснований печень синтезирует важнейшие составные части клеточных мембран – различные ФЛ. Синтез нейтральных жиров и фосфолипидов связан главным образом с митохондриями, а также с гладкой эндоплазматической сетью.
Синтез холестерина в основном происходит в печени и кишечнике. Он представляет собой важную составную часть плазмы крови и используется для синтеза кортикостероидных гормонов, витамина Д, желчных кислот и липидных структур мембран. Основная масса холестерина синтезируется гладкой эндоплазматической сетью. Уровень холестерина поддерживается постоянным в результате синтеза, катаболизма и выведения избыточного количества с желчью в кишечник; пятая часть его выделяется с калом, а большая часть всасывается вновь, обеспечивая печеночно-клеточную циркуляцию. Печеночные клетки полностью ответственны за удаление избыточного количества холестерина с желчью. Нарушение печеночно-клеточной циркуляции вследствие окклюзии желчевыводящих путей приводит к резкому возрастанию синтеза желчных кислот из холестерина.
Если гепатоцеллюлярные болезни снижают число нормальных гепатоцитов до определенного уровня, то падение синтеза холестерина в печени преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника таким образом, что в сыворотке крови падает концентрация холестерина.
Если внешние по отношению к печени системные растройства обмена веществ приводит к гиперхолистеринемии, то печень начинает выделять с желчью больше холестерина, и его концентрация в желчном пузыре растет. Рост содержания холестерина в крови предрасполагает к формирования камней желчного пузыря.
В печени происходит синтез липопротеидов, особой транспортной формы ФЛ.
При повреждении гепатоцитов синтез ФЛ в них угнетается и накапливаются нейтральные липиды, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание ТГ может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно-восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток.
Среди причин можно выделить следующие:
1) Нарушение кровоснабжения печени по системе печеночной артерии (при патологии сердца, анемиях, снижении ОЦК и т.д.);
2) Гипоксемии различного генеза;
3) Инфекционные, вирусные поражения гепатоцитов;
4) Действие токсических веществ (четыреххлористый углерод, фосфорорганические вещества: хлорофос, карбофос, и др.; хлороформ и пр.);
5) Углеводное голодание (сахарный диабет, полное голодание или длительное малокалорийное питание), поскольку именно глюкоза является основным поставщиком молекул АТФ;
6) Снижение интенсивности утилизации в печени жира (например, при длительном действии алкоголя);
7) Нарушение синтеза в печени белков, в том числе составляющих белковую часть транспортных липопротеидных комплексов, в результате чего превалирует образование ЛПНП и ЛПОНП;
8) Избыточный синтез жиров из углеводов ( при чрезмерном употреблении углеводов, перекрывающем энергетические потребности организма);
9) Нарушение синтеза ФЛ. Известно, что ФЛ значительно более «водорастворимы», чем жиры. Они быстро покидают гепатоциты, поскольку активно используются для новообразования клеточных и субклеточных мембран. Для синтеза же ФЛ кроме глицерина и жирных кислот нужна фосфорная кислота и азотистые основания, для образования которых необходимы метильные группировки, донаторами которых являются метионин и холин. Вот почему на ранних этапах жирового перерождения печени показано назначение последних.
10) Все случаи длительной гипергликемии (алиментарной, транспортной, ретенционной), что сопровождается поступление избыточного количества жира в гепатоциты.
При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие. Роль желчных кислот в обмене холестерина значительна, поэтому различные нарушения метаболизма желчных кислот сопровождаются серьезными нарушениями обмена холестерина.
В крови при патологии печени содержание эфиров холестерина снижено, а уровень свободного холестерина повышен.
Известно, что в печени происходит детоксикация жирных кислот с короткой цепью (ЖККЦ), образующихся в кишечнике под влиянием бактериальной флоры ( бутановая, валериановая, капроновая и др.).
Нарушение функции печени сопровождается увеличением содержание не только ЖККЦ, но и жирных кислот с длинной цепью. Для головного мозга наиболее токсичнее бутановая и изовалериановая кислоты. ЖККЦ транспортируются альбумином, поэтому в условиях гипоальбуминемии ЖККЦ накапливаются в тканях мозга и синапсах. При избыточном образовании ЖККЦ связывающие способности альбуминов могут быть исчерпаны.
ЖКККЦ ингибирует синтез мочевины и активность глутаминовой дегидрогеназы (два основных пути утилизации аммиака), нарастает гипераммониемия. Они обладают способностью потенциировать токсическое действие аммиака, и их синергический эффект оказывается значительно выше. ЖККЦ оказывают прямое воздействие на нейронные и синаптические мембраны, блокируя транспорт ионов на мембране нейрона и, соответственно, проведение импульсов.
Нарушение обмена гормонов и витаминов
Стероидные гормоны (глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены, альдостерон) образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Печень осуществляет ферментативную инактивацию и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, активно влияет на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикоидных гормонов. Она так же синтезирует специфический транспортный белок крови – транскортин, который связывает гидрокортизон, делая его временно неактивным.
Инактивация серотонина и гистамина совершается путем окислительного дезаминирования с участием МАО и гистаминазы. Повышение концентрации гистамина может быть одной из причин кожного зуда и язвообразования в желудочно-кишечном тракте.
Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение. Всасывание поступающего с пищей жирорастворимого витамина А в кишечнике вместе с другими веществами липидной природы происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Большая часть витамина А накапливается печенью в мельчайших жировых капельках в цитоплазме печеночных клеток и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. В печени провитамин А каротин превращается в витамин А.
При печеночной недостаточности нарушается всасывание в кишечнике, накопление в печеночной ткани и поступление витамина А в кровь. Присутствие желчи в кишечнике – необходимое условие всасывание и других жирорастворимых витаминов - Д, Е, К. Витамин Е (токоферол) ингибирует процессы окисления, и его недостаток в организме ведет к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами, и недостаточное его всасывание в кишечнике служит одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при патологии печени.
Обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов. Функции окислительных дыхательных ферментов связаны, в частности, с присутствием в ткани витамина В1, депонируемого в форме кокарбоксилазы и участвующего в декарбоксилировании L-кетокислот. Витамин В2(рибофлавин) активно участвует в окислительном дезаминировании аминокислот. Витамин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав ацетилкофермента А и непосредственно связан с последними этапами цикла Кребса в образовании конечных продуктов метаболизма белков, жиров, углеводов, детоксикацией ароматических аминов. Витамин В6 (пиридоксин) является коферментом ферментов, участвующих в трансаминировании и декарбоксилировании аминокислот, в катализе основных жирных кислот, входит в состав фосфорилазы, гистаминазы.
Нарушение обмена железа
В норме дневной рацион человека содержит около 10-20 мг железа, из которых всасывается 1-1,5 мг. Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше потребность, тем больше железа всасывается. Всасывание происходит в верхнем отделе тонкой кишки. В клетках слизистой оболочки железо находится в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде фермента, который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слущивания клеток. Таким образом, ферритин-белок, депонирующий железо. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базолатеральную мембрану гепатоцита и связывается с трансферрином, основным транспортным белком железа в крови. Трасферрин является гликопротеином, синтезируемым в печени. Общая железосвязывающая способность сыворотки обусловлена трансферрином. В норме трансферрин насыщен железом примерно на треть. Физиологическое поглощение железа ретикулоцитами и гепатоцитами зависит от рецепторов трансферрина на клеточной поверхности, которые обладают сродством преимущественно к трансферрину, связанному с железом. Комплекс железа с рецептором входит внутрь клетки, где железо высвобождается. При насыщении клетки железом клеточные рецепторы трансферрина уничтожаются. Когда происходит полное насыщение трансферрина, железо циркулирует в формах, не связанных с трансферрином, в виде соединений с низкомолекулярными хелаторами. В такой форме оно легко поступает в клетки независимо от степени насыщения их железом.
Содержание железа в организме взрослого человека составляет 4-5г, из них 3 г – в составе гемоглобина, миоглобина, каталазы и других дыхательных пигментов или ферментов. Остальное железо депонируется.
Печень – основное место хранения железа, всасывающегося в кишечнике. При ее предельном насыщении железо откладывается в других паренхиматозных органах, включая ацинарные клетки поджелудочной железы и клетки передней доли гипофиза. Ретикулоэндотелиальная система становится местом преимущественного отложения железа лишь при его внутривенном введении. Железо из разрушенных эритроцитов накапливается в селезенке.
При небольших запасах железа, как уже было отмечено, оно хранится в виде ферритина. При избыточном поступлении в клетку железо откладывается в виде пигмента гемосидерина, который локализуется в лизосомах. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа, получили общее название гемосидерозы (преимущественное накопление железа в ретикулоэндотелиальной системе).
Преимущественное накопление железа в паренхиматозных клетках – это гемохроматоз. Клиническое понятие сидерозов (болезней накопления железа) включает наследственный гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие анемий, алкогольного цирроза, массивных трансфузий, хронического гемодиализа.
Возможны несколько механизмов повреждающего действия железа на печень. Под влиянием железа усиливается перекисное окисление мембран органелл, что приводит к нарушению функций лизосом, митохондрий и микросом, снижению активности цитохром - С - окидазы митохондрий. Нарушается стабильность мембран лизосом с выделением гидролитических ферментов в цитозоль. Перегрузка железом приводит к активации звездчатых клеток печени и усилению синтеза коллагена типа I, формируется фиброз и цирроз печени.
Нарушение обмена меди
С пищей за сутки в организм поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым в печени церулоплазмином, циркулирует в крови, обязательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, и экскретируется с желчью.
При наследственном дефекте синтеза церулоплазмина (болезнь Вильсона – Коновалова, или гепатоцеребральная дистрофия или гепатолентикулярная дегенерация) увеличена абсорбция меди в кишечнике и экскреция ее с желчью. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди. Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь накапливающая в тканях, блокирует SH – группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.
Церулоплазмин синтезируется исключительно в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина, снижая и без того недостаточное его содержание.
Механизмы токсичности меди. Медь является прооксидантом, и ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов, которые вызывают повреждение мозга и печени. Это подтверждается снижением содержания в печени антиоксидантов (восстановленного глютатиона и витамина Е); увеличением циркулирующих продуктов ПСОЛ. Митохондрии печени могут играть главную роль в генерации свободных радикалов, и в тоже время они являются потенциальными мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи митохондрий и снижение активности цитохром – С – окидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Повреждающее действие меди связано также с инактивацией ферментов митохондрий головного мозга.
Медь легко соединяется с SH – группами глутатиона и многих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС. Сходное повреждение имеется в печени с включением в митохондрии нерастворимой формы меди.
В начале заболевания при болезни Вильсона - Коновалова медь накапливается экстрализосомально, в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH – группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и ТГ, что ведет к стеатозу. В дальнейшем медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть ее поступает в кровь. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с выходом кислых гидролаз. Наблюдается некроз гепатоцитов, развивается хронический гепатит и гемолитическая анемия. Усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу.
Нарушение антитоксической функции печени
Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрасформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Печень участвует в обезвреживании ряда токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступающих извне. Детоксикации подвергаются вещества, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему, попадающие в печень. Это токсические продукты обмена аминокислот - фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации и др. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и митохондриями. Они обладают выраженной активностью и относительно невысокой специфичностью. Это позволяет участвовать им также в процессах метаболизма таких эндогенных субстратов как гомоны, жирные кислоты, холестерин, желчные кислоты, простагландины, а также различных ксенобиотиков.
Существуют два механизма детоксикации:
1) монооксигеназные системы эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ним реакции конъюгации; этот механизм включается при попадании в печень преимущественно липотропных соединений;
2) внемикросомальные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, лизосомах; активность этих механизмов проявляется преимущественно в отношении водорастворимых соединений.
В печени купферовскими клетками осуществляется фагоцитоз макромолекулярных соединений, продуктов деградации фибрина, старых поврежденных клеток крови, интерлейкинов, фактора некроза опухоли, других цитокинов.
Выделение метаболитов, коньюгатов, ксенобиотиков из гепатоцитов происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания через почки. Поскольку поверхность гепатоцитов, обращенная к желчным капиллярам, высокопроницаема для микромолекул большинства органических веществ, в желчи многие вещества содержатся в концентрациях, близких к таковым в крови. Однако такие вещества, как новокаинамид, гиппуровая кислот, большинство глюкуронидов и др. выделяются в желчь из гепатоцитов путем активного транспорта против градиента концентрации.
Микросомальные механизмы детоксикации
Совокупность метаболических превращений эндогенных субстратов и ксенобиотиков в гепатоцитах может быть представлена в виде двух фаз.
1 фаза - окислительно – восстановительные реакции, гидролиз, катализируемые микросомальными монооксидазами с участием цитохрома Р450.
В ходе первой фазы благодаря биотранформации субстрат утрачивает первоначальные токсические или фармакодинамические свойства (феномен «детоксикации»). В процессе микросомального окисления происходит деградация холестерина, свободных жирных кислот, стероидных гормонов, желчных кислот, ароматических углеводородов, этанола. За счет гидролиза осуществляется обезвреживание сердечных гликозидов, алкалоидов.
В ходе детоксикации субстрат может приобрести новые биологические свойства (феномен «модификации»). В результате биологической модификации в печени из потенциально неопасных ксенобиотиков могут образовываться метаболиты с токсическими, некрозогенными, канцерогенными, проканцерогенными, мутагенными свойствами ( феномен « токсикации»). Так, при микросомальном окислении парацетамола синтезируются продукты, способные повреждать мембраны гепатоцитов Производные фенацетина являются канцерогенами и метгемоглобинобразователями.
Активность микросомального окисления у людей пожилого возраста снижена, поэтому повышается риск аутоинтоксикаций и снижается устойчивость к ксенобиотикам.
2 фаза - реакции синтеза или конъюгации, в результате которых модифицированный ксенобиотик связывается с эндогенными субстратами и элиминируется из организма.
Основные реакции конъюгации происходят с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом, аминокислотами путем ацетилирования и метилирования.
С глюкуроновой кислотой в реакцию конъюгации вступают фенолы, спирты, кетоны, ароматические и алифатические карбоновые кислоты, гидроксиамины, карбаматы, сульфонамины, ариламины, билирубин. Глюкурониды обычно менее токсичны по сравнению с вступающим в реакцию субстратом. Они хорошо растворимы в воде, поэтому легко выводятся из организма через почки и желчный шунт.
При печеночной недостаточности, сопровождающейся снижением уровня гликогена в цитозоле, снижается синтез глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты, это приводит к дискоординации метаболизма и к усугублению патологического процесса. Скорость глюкуроновой конъюгации пропорциональна степени растворимости ксенобиотиков в липидах.
В сульфатную конъюгацию вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиамины, ариламины. К числу соединений, вступающих в реакцию конъюгации с глутатионом, относятся эпоксиды, альдегиды, простые и сложные ароматические соединения, нитрофураны. Этанол оказывает дозозависимое снижение глутатион – 5 – транферазной активности. Фенобарбитал активирует все виды глутатионтрансфераз.
Конъюгация с аминокислотами является механизмом обезвреживания ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы; желчных кислот.
Метилированию подвергаются ксенобиотики и их метаболиты, содержащие гидроксильные, сульфидрильные и аминогруппы (алкилфенолы, метоксифенолы, тиолы, галогенофенолы), неорганические вещества ( сера, селен, теллур, ртуть, мышьяк).
Ацетилированию подвергаются эндогенные и экзогенные соединения, содержащие амино; гидрокси и сульфгидрильные группы ( ароматические и алифатические амины – серотонин, триптамин, гистамин; гидрозиды, сульфаниламиды). Характерно, что при ацетилировании сульфаниламидов образуются плохо растворимые соединения и появляется угроза их конденсации в мочевыводящих путях. Скорость ацетилирования ксенобиотиков у людей различная, поэтому выделяют группы лиц, способных к быстрому ( «быстрые ацетилаторы») и медленному («медленные ацетилаторы») ацетилированию ксенобиотиков. Принадлежность к той или иной группе определяется активностью ацетилтранфераз, которые генетически детерминированы.
Макрофагальные механизмы детоксикации
Клетки Купфера в значительной степени обуславливают резистентность ткани печени к действию патогенных агентов. Они элиминируют из крови продукты распада и жизнедеятельности тканей, в том числе бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, эритроциты, активированные факторы свертывания крови IX, X, XI, тромбопластин, поглощают из крови соединения железа, серебра, ртути, липидов.
Состояние поглотительной способности макрофагов зависит от интенсивности печеночного кровотока, гормонального статуса организма, процесса опсонизации. Роль опсонинов могут выполнять альфа-2-макроглобулин, тромбоциты. На поверхности макрофага возможно рецепторное взаимодействие с Ig G и С3 компонентом комплемента благодаря гликокаликсу. Осуществление метаболитической функции макрофагов возможно благодаря клеточной кооперации гепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.
Макрофагам отводится ведущая роль в обмене желчных пигментов; в них с участием кислых гидролаз разрушаются поглощенные эритроциты и белковая часть гемоглобина. Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца посредствам микросомальной гемоксигеназной системы осуществляет образование непрямого билирубина, который транспортируется в гепатоцит, где происходит его конъюгация.
В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов, в последующем продукты их распада транспортируются в гепатоциты, в которых имеется высокая активность холинэстераз. Конечный продукт обмена липидов – липопротеиды – секретируются в синусоиды.
В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина, то есть в известной степени эти клетки дублируют друг друга.
Снижение антитоксической функции у больных с печеночной недостаточностью, циррозом печени, системным портальным шунтом приводит к попаданию в общий кровоток биогенных аминов, образовавшихся в кишечнике и не подвергшихся обезвреживанию в печени. Некоторые из них (октопамин, тирамин, этаноламин, фенилэтиламин) накапливаются в нервных окончаниях, вытесняя естественные нейротрансмиттеры (норадреналин, дофамин). Развивается печеночная энцефалопатия.
Использованная литература
1. Алмазов В. А. и др. Клиническая патофизиология – М.: ВУНМЦ, 1999.-С. 260 - 303
2. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. – Рига: Звайгзне, 1975 – 470с.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей/ Под ред.В.Т.Ивашкина.- М: ООО «Издательский дом М-Вести», 2002.- 416с.
4. Бондарь З.А. Клиническая гепатология. – М.: Медицина, 1970.-407с.
5. Гребнев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д. и др. Руководство по гастроэнтерологии. Т.2. - Болезни печени и билиарной системы. – М.: Медицина, 1995. – 528 с.
6. Мерта Дж. Справочник врача общей практики/ Пер. с англ. – М.; Практика, 1998. – С. 488-504.
7. Решетько ВВ. Патофизиология в вопросах и ответах: Учебное пособие. – Смоленск: САУ, 1999. – С. 477-494.
8. Патофизиология. Курс лекций/ Под ред. П.Ф. Литвицкого.- М., Медицина, 1995.-С. 574-592.
9. Патологическая физиология. Учебник/ Под ред. А.д.Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого, Г.В. Порядина, Ю.А. Владимирова.- М.: Триада- Х,2000.-С. 539-546.
