Реферат: Лечение кишечных заболеваний
Таблица 4. Эффективность перорального приема офлоксацина при брюшном тифе и сальмонеллезах 1)
Число больных | Возбудитель инфекции (число штаммов) | Доза препарата, мг (кратность приема в сутки) | Длительность лечения, дни | Клиническая эффективность, % | Средние (крайние) сроки нормализации температуры, дни |
28 | S. typhi (21) | 200 (2) | 8 | 100* | 3,1 (1,6 – 5,3) |
S. paratyphi A (6) | |||||
S. paratyphi B (1) | |||||
32 | S. typhi (25) | 200 (2) | 10 – 14 | 2,8 (1 – 7) | |
S. paratyphi B (2) | 100* | ||||
S. typhimurium (4) | |||||
S. enteritidis (1) | |||||
39 | S. typhi (39) | 400 (2) | 7 – 14 | 95* | (3 – 7) |
12 | Salmonella spp. | 400 (2) | 7 – 14 | 75** | (5 – 7) |
* Элиминация возбудителя коррелирует с клинической эффективностью. | |||||
** Элиминация возбудителя в 91% (в 11 из 12) случаев. | |||||
1) По данным М. Sabbour и соавт.; D. Tanphaichitra и соавт. – Proc. 3 rd Intern. Symp. New Quinolones, Vanconver, 1990. |
За последние 15 лет накоплен
большой клинический опыт, свидетельствующий о высокой эффективности
фторхинолонов при кишечных инфекциях бактериальной этиологии [1, 4, 10 – 18].
Фторхинолоны высокоэффективны в отношении практически всех
возбудителей бактериальных кишечных инфекций, включая штаммы с множественной
устойчивостью к бета-лактамам (в частности к ампициллину), хлорамфениколу,
препаратам группы ко-тримоксазола. Несмотря на высокую биодоступность,
препараты при применении перорально обеспечивают достаточно высокие
концентрации в содержимом кишечника, колеблющиеся в пределах 100 – 2500 мг/кг и
выше, что на несколько порядков превышает МИК и минимальную бактериостатическую
концетрацию фторхинолонов для энтеропатогенов. Препараты создают высокие
концентрации в слизистой кишечника и в макрофагах; это особенно существенно,
учитывая внутриклеточную локализацию сальмонелл, шигелл, иерсиний,
стафилококков. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов в сочетании с
активностью в отношении полирезистентных штаммов энтеробактерий, высокими
концентрациями препаратов в содержимом кишечника и клетках фагоцитарной системы
обеспечивают клинический и бактериологический эффект и, как правило,
предотвращают формирование бактерионосительства. При генерализованных инфекциях
важное значение имеет длительная циркуляция фторхинолонов в организме, хорошее
проникновение в органы и ткани и высокие тканевые и внутриклеточные
концентрации. Последнее особенно важно при лечении брюшного тифа и паратифов, а
также других форм генерализованных сальмонеллезов.
Таблица 5. Эффективность фторхинолонов при лечении больных холерой; курс
лечения – 3 дня [12, 17,21, 22, в модификации]
Препарат | Число больных | Доза, мг (кратность приема в сутки) | Клиническая эффективность, % | Частота выделения V. cholerae после окончания лечения, % |
Ципрофлоксацин | 100 | 250 (2) | 100 | 1 |
20 | 500 (2) | 100 | 0 | |
20 | 500 (2) | 90 | 0 | |
21 | 250 (2) | 90 | 0 | |
100 | 250 (1) | 84 | 0 | |
Норфлоксацин | 34 | 400 (1) | 100 | 0 |
Ломефлоксацин | 68 | 400 (1) | 100 | 0 |
Тетрациклин | 137 | 500 (4) | 100 | 0 |
При применении в терапевтических дозах и даже при
длительных курсах лечения (3 – 4 нед и более) фторхинолоны не оказывают
подавляющего действия на нормальную анаэробную микрофлору. В отдельных
наблюдениях клиницисты отмечали возможность подавления лакто- и бифидобактерий
[10, 19]. Фторхинолоны, несмотря на высокую концентрацию в содержимом
кишечника, не действуют на C. difficile и не инактивируют токсин этого
анаэроба. Поэтому при терапии этими препаратами (длительные курсы) необходимо
иметь в виду возможность развития псевдомембранозного колита. Однако это
осложнение наблюдается крайне редко: за 15 лет применения препаратов в
клинической практике имеется информация только о единичных случаях. Подавление
аэробной флоры отмечается уже в первые 2 дня лечения, причем в первую очередь
это касается грамотрицательных микроорганизмов, в меньшей степени –
грамположительных (стафилококки, энтерококки). После окончания лечения в
течение 1 – 3 нед наблюдается полная нормализация микрофлоры кишечника [1, 4,
14, 19].
Таблица 6. Этиотропные препараты для лечения амебной дизентерии и лямблиоза
Инфекция (возбудитель) | Клинические формы, локализация возбудителя | Препараты, действующие на возбудителя в определенных местах локализации | Препараты системного действия при всех формах заболевания |
Амебная дизентерия (E. histolytia) |
Кишечная форма: –амебы в просвете кишечника – тканевые формы амеб в стенке кишки Внекишечные формы, амебный гепатит |
Производные 8-оксихинолина (интестопан, ятрен, энтеросептол), препараты, содержащие мышьяк (осарсол, аминарсол) Алкалоид эметин и его производные (дигидроэметин, эметин висмут-йодид) Производные 4-аминохинолина (хлорохин), 5-нитроимидазола и 5-нитротиазола |
Производные 5-нитроимидазола (метронидазол, тинидазол, орнидазол) и 5-нитротиазола (ниридазол) |
Лямблиоз (L. intestinalis) | Кишечная форма | Производные 4-аминохинолина, 8-оксихинолина, 5-нитроимидазола |
Фторхинолоны практически не различаются между собой по
степени активности в отношении энтеропатогенов, однако имеются различия в
особенностях фармакокинетики и разработанных лекарственных формах. Это
определяет выбор препарата в зависимости от этиологии и патогенеза инфекции с
учетом генерализации процесса. В настоящее время на фармацевтическом рынке
России представлено пять препаратов группы фторхинолонов: три препарата
(ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин) выпускаются в двух лекарственных
фомах – пероральной и инъекционной, два – ломефлоксацин и норфлоксацин – только
в пероральной.
При легких и среднетяжелых формах острых диарей, включая
диарею путешественников, возможно успешное применение любого из перечисленных
выше препаратов короткими курсами 3 – 5 дней в минимальных из рекомендуемых
доз. Назначение фторхинолонов наиболее оправдано в случаях, когда имеются
данные о возможном инфицировании полирезистентными штаммами энтеропатогенов
(результаты бактериологических исследований материалов от больных, данные о региональной
чувствительности бактерий к антибактериальным препаратам) или речь идет о
заболеваниях в эндемических очагах инфекции. В последнем случае, но только при
высоком риске инфицирования, препараты могут быть применены и с
профилактической целью.
Все фторхинолоны можно успешно применять перорально для
лечения дизентерии (среднетяжелые и тяжелые формы) и холеры, вызванных
штаммами, резистентными к традиционным препаратам (ко-тримоксазол и аналоги,
тетрациклины, хлорамфеникол, нитрофураны) [1, 2, 4, 12, 14, 15, 17, 20 – 22].
При тяжелых генерализованных формах бактериальных кишечных
инфекций наиболее обосновано назначение ципрофлоксацина или офлоксацина,
наиболее активных фторхинолонов. По показаниям и при невозможности пероральной
терапии могут быть применены инъекционные формы ципрофлоксацина, офлоксацина
или нефлоксацина и затем возможна последовательная терапия с переходом (при
клиническом улучшении) на пероральный прием препаратов. Ципрофлоксацин показан
в основном при тяжелых генерализованных формах сальмонеллезов (включая
сальмонеллезный менингит). Трансинтестинальная секреция ципрофлоксацина в
сочетании с высокими концентрациями в макрофагах и нейтрофилах является важным
фактором, обеспечивающим высокую терапевтическую эффективность при кишечных
инфекциях.
Для лечения хронического сальмонеллезного
бактерионосительства показаны в первую очередь ципрофлоксацин, затем
офлоксацин.
Хорошие результаты отмечены при применении ципрофлоксацина и
нефлоксацина в комплексной терапии иерсиниозов [11, 13]. Курс лечения
составляет обычно 5 – 7 (не более 10) дней [11].
Фторхинолоны эффективны при кампилобактериозах; терапия может
оказаться менее успешной в связи с природной резистентностью ряда штаммов к
препаратам или в связи с развитием устойчивости микроорганизмов в процессе
лечения. Для окончательных выводом о степени терапевтического эффекта
необходимо накопление клинического материала.
В табл. 3 – 5 приведены данные, демонстрирующие эффективность
некоторых фторхинолонов при брюшном тифе, сальмонеллезах (включая
сальмонеллезное бактерионосительство) и холере. В сравнении с традиционными
препаратами, как правило, отмечаются более быстрое клиническое выздровление,
более высокий показатель элиминации возбудителя и более выраженное снижение
частоты рецидивов заболевания. Достаточно подробно обсуждаются вопросы
дозировок фторхинолонов и длительности курсов лечения. Так, в обзоре,
обобщающем 12 публикаций, показано, что применение офлоксацина в дозе 200 мг
(реже 400 мг) 2 раза в сутки обеспечивает терапевтический эффект практически у
всех больных при инфекциях, вызванных сальмонеллами и шигеллами. Длительность
лечения составляла от 3 до 7 дней, при брюшном тифе – до 3 – 4 нед. В
большинстве случаев препарат применяли при неэффективности хлорамфеникола или
при выделении штаммов энтеробактерий, устойчивых к ампицилину, хлорамфениколу,
ко-тримоксазолу. Показано преимущество офлоксацина в сравнении с хлорамфениколом
в величине доз. При шигеллезах могут быть эффективными однодневные курсы 3 раза
по 200 мг, однако недостаточно данных по отдаленным результатам терапии по этой
схеме [18].
В большом числе наблюдений показана высокая клиническая
эффективность ципрофлоксацина при кишечных инфекциях, как при установленной
этиологии заболевания, так и при диареях (в том числе диарее путешественников),
когда отсутствует бактериологический диагноз. Основная доза препарата при
дареях различного генеза и при шигеллезах составляет 500 мг 2 раза в день в
течение 5 дней. Прекращение выделения шигелл регистрируют уже на 2-е сутки
лечения. Практикуют и одноразовое назначение ципрофлоксацина в дозе 750 мг или
1 г. При шигеллезе, вызванном S. dysenteriae I типа, был необходим 5-дневный
курс, доза составила 500 мг 2 раз в сутки.
Обсуждается вопрос и о целесообразности назначения
фторхинолонов (в частности, ципрофлоксацина) при острых диареях, в том числе
диарее путешественников; полагают, что назначение препаратов обосновано только
в регионах, где выделяются лекарственно-устойчивые штаммы энтеропатогенов.
Ципрофлоксацин высокоэффективен при различных формах
сальмонеллезов. При брюшном тифе препарат назначается по 500 мг 2 раза , реже –
по 750 мг 2 раза или 500 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения в большинстве
наблюдений составляет 10 – 14 дней; описаны курсы лечения до 3 – 4 нед и
короткие – 3 дня [16]. В последнем случае эффективность была наиболее низкой
(67%). Ципрофлоксацин занимает важное место в терапии брюшного тифа и
паратифов, вызванных полирезистентными штаммами сальмонелл. Препарат является
необходимым средством для лечения бактериемий, вызванных нетифозными видами
сальмонелл, особенно на фоне иммунодефицитных состояний; это же касается и
бактериемий, осложняющих тяжелые формы шигеллезных энтеритов.
Следует отметить, что если этиологическим фактором являются
чувствительные к традиционным препаратам штаммы энтеробактерий, то преимущества
фторхинолонов не всегда очевидны. Для лечения 98 больных среднетяжелой формой
дизентерии в условиях стационара применяли производные 5-нитрофурана или
8-оксихинолина, или препараты группы ко-тримоксазола. Другая группа больных (97
человек) получала ципрофлоксацин. Не выявлено статистически достоверных
различий в эффективности лечения больных первой и второй группы [23].
Резистентность энтеропатогенов к фторхинолонам пока не
приобрела клинического значения, хотя резистентные штаммы некоторых
возбудителей (Campylobacter spp.) стали выделять чаще. Основой механизма этой
резистентности являются одноступенчатые мутации по гену, кодирующему
субъединицу А ДНК-гиразы. Описаны резистентные к фторхинолонам штаммы E. coli с
мутациями по ДНК-гиразе и топоизмеразе IV. Иногда возможно развитие в процессе
терапии резистентности к фторхинолонам у сальмонелл [1, 12, 24].
Тяжелые формы кишечных инфекций, в том числе шигеллез и
брюшной тиф, вызванные полирезистентными к другим антибактериальным препаратам
штаммами бактерий, рассматриваются в ряду возможных показаний для назначения
фторхинолонов детям, несмотря на возрастные ограничения к применению препаратов
этой группы. Имеется положительный опыт применения фторхинолонов
(норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) при тяжелых кишечных инфекциях в
педиатрической практике [12, 25, 26].
Кишечные инфекции, вызванные вирусами (вирусные диареи),
связаны обычно с поражением верхних отделов ЖКТ и проявляются симптомами
гастроэнтерита или энтерита; могут сопровождаться катаральными явлениями со
стороны верхних дыхательных путей. Чаще всего заболевание вызывается
ротавирусами, однако причиной вирусных диарей могут быть парвовирусы,
аденовирусы, энтеровирусы, кальцивирусы, корнавирусы, астровирусы,
цитомегавирусы [2]. Специфической этиотропной терапии, направленной на
возбудителя инфекции, пока нет. Патогенетическая и диетотерапия являются
основными лечебными мероприятиями. Вместе с тем, для купирования бродильной
диспепсии могут применяться производные 5-нитрофурана и 8-оксихинолина;
обосновано с этой целью применение биопрепаратов.
К кишечным инфекциям, вызванным протозоа, относятся амебная
дизентерия и лямблиоз. Для лечения кишечного амебиаза в первую очередь
применяют антимикробные препараты, обеспечивающие гибель амеб в просвете и в
стенке кишечника [27]. При осложнении процесса и инвазии возбудителя через
стенку кишки в кровь развивается поражение внутренних органов, в первую очередь
печени (амебные гепатиты, амебный абсцесс печени). В этом случае необходимы
препараты системного действия. Химиотерапевтические средства, применяющиеся для
лечения амебиаза в зависимости от клинической формы заболевания и локализации
возбудителя, представлены в табл. 6. В этой же таблице представлены препараты,
применяющиеся для лечения лямблиоза. Это большой набор препаратов, различных по
химическому строению, степени активности, фармакокинетическим и
токсикологическим характеристикам. Следует подчеркнуть, что наибольшее значение
в терапии указанных инфекций имеют производные 5-нитроимидазола и
5-нитротиазола, которые активны как в отношении возбудителей (амебы, лямблии),
локализующихся в кишечнике, так и при лечении внекишечных форм амебиоза [27].
Выбор препарата и схемы его назначения (дозы, длительность
курса) в качестве монотерапии или в комбинации с другими антимикробными
средствами должны рассматриваться в зависимости от нозологической формы
заболевания с учетом сроков начала лечения, стадии болезни, тяжести процесса,
возможности развития осложнений и формирования бактерионосительства. Кишечные
инфекции могут осложнять то или иное инфекционное или неинфекционное
заболевание, в связи с чем врач должен дополнительно учитывать совместимость
назначаемых препаратов различных фармакологических групп.
Литература:
1. Пихлер Э., Дирия Д.,
Сайберн Д. и др. // Применение ципрофлоксацина для лечения инфекции
желудочно-кишечного тракта. – Антибиотики и химиотерапия, 1993, 38, 2–3, 15–17.
2. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Пригожина В.К. // Кишечные
инфекции (стратегия и тактика лечения), Санкт-Петербург, “ССЗ”, 1995, 53с.
3. Руководство по клинике, диагностике и лечению опасных
инфекционных болезней; ред. Покровский В.И., Иванов К.С. // Москва, “Медикас”,
1994, 221с.
4. Akalin
HE. Quinolone in the treatment of acute bacterial diarrheal diseases. Drugs
1993;45(Suppl.3):114–8.
5. Ackers M, Mahron B, Leahy E, et al. An outbreak of
Escherichia coli 0157:H7 infection associated with leaf lettuce consumption.
36th Intersc. Conf. Antimicr. Agents Chee mother., New Orleans, 1996,
Abstracts, K-43, p.257.
6. Kuyper E, Snijders F, Wever DE, et al. Campylobacter other
than Campylobacter jejuni and Campylobacter coli are an importent cause of
diarrhea in HIV-infected individuals. Drugs 1995;49(Suppl.2):1–36
7. Carter R, Guido F, Jacquette G, et al. Outbreak of Cyclosporiasis
associated with drinking water. 36th Intern. Conf., Antimicrob. Agents
Chemother., New Orleans, Abstracts, K-52.
8. Cook K, Doyce T, Puhr N, et al. Increasing antimicrobial
resistant Schigella infections in United States. 36th Intern. Conf. Antimicrob.
Agents Chemother., New Orleans, Abstracts, E-20, p.84.
9. Лучшев В.И.,
Шахмарданов М.З., Исаев Н.П. и др. // Клиническое течение шигеллеза Флекснера
на современном этапе. – Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная
научн. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., 144–145.
10. Грачева Н.М., Аваков А.А., Пожалостина Л.В. и др. //
Ципринол в клинике инфекционных заболеваний. – Шаг вперед в антимикробной
терапии, 1992, “KRKA”, 17–26.
11. Михайлова Л.М., Андриевская С.Г., Соколова Л.В. и др. //
Оценка эффективности лечения иерсиниозов препаратами группы фторированных
хинолонов. – Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная нучн. конф.,
Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл.,157.
12. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. // Фторхинолоны, Москва,
Биоинформ, 1995, 208 с.
13. Ющук Н.Д., Кузнецов В.Д., Кареткина Г.Н. и др. // Опыт
применения абактала (пефлоксацина) в лечении иерсиниозов. – Урология и
нефрология, 1991, Приложение, 85–88.
14. DuPon
HL. Quinolones in Salmonella typhi infection. Drugs 1993;45(Suppl.3):34–9.
15. Halstensen A, Voltersvik P, Gossiilus G, et al.
Double-blind comparison of ofloxacin for 3 days and placebo in acute bacterial
enteritis. Drugs 1995;49(Suppl.2):454–6.
16. Nelwan RHH, Hendarwanto, Zulkarain I, et al. A
comparative study of short course of ciprofloxacin treatment in typhoid and
paratyphoid fever. Drugs 1995;49(Suppl.2):463–5.
17. Salam MA, KanWA, Begum M, et al. Antimicrobial treatment
of cholera. Drugs 1995;49(Suppl2):466–9.
18. Todd PA, Faulds D. Ofloxacin. A reappraisal of its
antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use. Drugs 1991;42:825–76.
19. Nord CE. Effect of Quinolone on the human intestinal
microflora. Drugs 1995; 49 (Suppl.2);
81–5.
20. Петров В.А., Турьянов М.Х., Алюшин А.М. Лечение холеры
(опыт работы в Дагестане). Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная
научн. конф., Санкт-Петербург, 1996, Тез. докл., 171–172.
21. Gutuzzo
E, Seas C, Echevarria J, et a. Oral ciprofloxacin in the treatment of cholera.
Drugs 1995;49(Suppl.2):451–3.
22. Kahn W.A., Dhar U., et al. Antimicrobial treatment of
adults with cholera due to Vibrio cholerae 0139 (synonym Bengal). Drugs 1995; 49 (Suppl. 2): 460-5.
23. Иванов К.Н., Любимов Ф.С., Ставицкая Е.Л. Лечение
современной дизентерии. – Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная научн.
конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез.
докл., 102–103.
24. Howard AJ, Joseph TD, Bloodwirth LLO, et al. The
emergence of ciprifloxacin resistance in Salmonella typhi murium. J Antimicrob
Chemother 1990;26:296–8.
25. Милютина Л.Н.,
Белова Н.В., Вильман Л.М. др. // Этиотропная терапия сальмонеллезов у детей на
современном этапе. – IV Российский нац. конгр. “Человек и лекарство”, 1997. Тез. докл., 200.
26. Hassan M. Muliple-resistant Salmonella typhi in children.
Drugs 1995;49(Suppl.2):457–9.
27. Овчинникова А.К., Кремнева В.Ф. // Фармакология
антипротозойных средств, Москва, Университет Дружбы Народов, 1990, 163 с.