Реферат: Клинико-фармакологическая характеристика витаминопрепаратов
1) Бери-бери, проявляющийся в виде анорексии, гипотрофии, атонических запоров или диареи, склонности к рвоте и срыгиванию, выбухания большого родничка, беспокойства, раздражительности, апатии, слабости, периферической нейропатии с низкими сухожильными рефлексами, охриплости голоса, яркости слизистых оболочек, мышечной гипотонии, симптома «болтающейся головы».
2) Лейциноз. Это наследственное заболевание, связанное с нарушением окислительного декарбоксилирования валина, изо-лейцина и лейцина с накоплением их в мозге и с уменьшением содержания в нем глютаминовой и гаммааминомасляной кислот. Клинические проявления болезни: отказ от груди, приступы цианоза, ригидность мышц, мышечная гипертония, остановки дыхания, опистотонус, кома, клонические и тонические судороги, моча с запахом кленового листа.
3) Тиаминзависимая мегалобластическая анемия.
4) Перемежающаяся атаксия.
Следует особо подчеркнуть, что при гиповитаминозе тиамина у кормящей женщины в молоке появляется кардиотоксический метаболит гамма-окси-альфа-кетоглутарат, нарушающий у новорожденного деятельность сердца, вплоть до его остановки.
Витамин B2
Фармакодинамика. Витамин В2 (рибофлавин) входит в состав двух коферментов: флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД), являющихся компонентами таких энзи-мов, как сукцинатдегидрогеназы, цитохромредуктазы, желтого дыхательного фермента, диафоразы, оксидаз аминокислот и др.
Рибофлавин входит также в состав глютатионредуктазы, ксантиноксидазы, пиридоксалькиназы и др.
Фармакологические эффекты:
1. Участвуя в тканевом дыхании, витамин В2 обеспечивает нормальное функционирование бессосудистых (эпителиальных) тканей, хрусталика и тканей, наиболее чувствительных к недостатку кислорода (например, мозг).
2. Рибофлавин необходим для образования (он входит в состав гидроксилазы фенилаланина) и разрушения (он регулирует активность моноаминоксидаз) моноаминов как в ЦНС, так и в периферических тканях.
3. Витамин B2 способствует синтезу эритропоэтина, через образование которого нервная и эндокринная системы регулируют кроветворение.
4. Активируемая рибофлавином пиридоксалькиназа превращает пиридоксин (витамин В6) в его активную форму пиридоксальфосфат.
5. Витамин В2 обладает свойством трансформировать коротковолновые синие лучи светового спектра в более длинные зеленые, к которым сетчатая оболочка глаза весьма чувствительна.
Фармакокинетика. Рибофлавин назначают внутрь, а его нуклеотиды (мононуклеотид рабофлавина и флавинат) вводят парентерально (внутримышечно или внутривенно). Причем мононуклеотид рибофлавина на свету очень быстро разрушается, поэтому вводить его надо одномоментно.
Всасывание рибофлавина из желудочно-кишечного тракта происходит быстро, но процесс активный, требующий затраты энергии. Поэтому различные воспалительные процессы в кишечнике, нарушения кровообращения как локальные, так и генерализованные, уменьшают усвоение витамина.
Распределение витамина В2 в организме происходит неравномерно; наибольшие его количества обнаруживают в миокарде, печени, почках, затем в мозге и других органах. Необходимо подчеркнуть, что к плоду через плаценту проникает только сам рибофлавин.
Элиминация в основном осуществляется почками в неизмененном виде. При избыточном введении витамина в организм его экскреция возрастает, и моча окрашивается в интенсивно желтый цвете.
Взаимодействие. Рибофлавин целесообразно назначать одновременно с противоанемическими препаратами, антигипоксанта-ми, с противоинфекционными средствами, витамином В6.
Витамин В2 не вводят вместе с тиамином и йодсодержащими гормонами (трийодтиронином и тироксином), так как они увеличивают его экскрецию из организма, а также с некоторыми психотропными средствами (аминазином, имизином, амитриптилином и пр.), так как последние структурно похожи на него и поэтому нарушают его включение во ФМН и ФАД, увеличивают его выведение с мочой.
Нежелательные эффекты — редко аллергические реакции.
Показания к применению. О наличии гиповитаминоза В2 отчасти судят по активности глютатионредуктазы в эритроцитах до и после приема рибофлавина.
1. Арибофлавиноз, симптомокомплекс включающий:
а) нарушения функции ЦНС: ипохондрия, депрессия, жгучие боли в ногах, судороги, паралич;
б) себорею, выпадение волос, поражение слизистых оболочек, нарушение сумеречного зрения, катаракту;
в) спру-подобные нарушения (неоформленный, обильный стул со зловонным гнилостным запахом, в фекалиях остатки непереваренной пищи).
2. Гипотрофия, гипохромная или гиперхромная анемии.
3. Острая гипоксия (острая сердечная недостаточность, пневмонии, обезвоживание, шок).
4. Дисбактериоз (витамин В2 синтезируется и сам необходим для жизнедеятельности нормальной кишечной флоры).
5. Больные с желтухой, подвергшиеся фототерапии (так как синий свет разрушает рибофлавин).
Витамин В3
Фармакодинамика. Витамин В3 (витамин РР, никотиновая кислота) входит в состав никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотида фосфата (НАДФ), которые являются коферментами нескольких сот дегидрогеназ, участвующих в дыхании тканей и метаболических процессах. О влиянии никотиновой кислоты на обмен липидов см. в Главе VII «Гиполипидемические средства».
Фармакологические эффекты:
1. Регулирует тканевое дыхание: синтез белков, жиров; распад гликогена.
2. Обеспечивает переход транс-формы ретинола в цис-форму, которая идет на синтез родопсина.
3. Повышает активность фибринолитической системы и уменьшает агрегацию тромбоцитов (за счет уменьшения образования тромбоксана А2).
4. Способствует освобождению гистамина и активации системы кининов.
5. Уменьшает синтез липопротеидов очень низкой плотности и увеличивает включение холестерина в липопротеиды высокой плотности.
6. Стимулирует образование ретикулоцитов и нормохромных эритроцитов.
Фармакокинетика. Витамин В3 и его амид (никотинамид) вводят парентерально и назначают внутрь. Они хорошо всасываются в нижней части желудка и в самых верхних отделах двенадцатиперстной кишки. Процесс транспортировки данной кислоты из желудочно-кишечного тракта в кровь может быть нарушен при воспалении слизистой оболочки и другой патологии кишечника.
Биотрансформация осуществляется в печени. При этом образуются следующие метаболиты: N-метилникотинамид, метилпиридонкарбоксамиды, эфир с глюкуроновой кислотой и комплексное соединение с глицином. Но в основном элиминация никотиновой кислоты происходит с мочой в неизмененном виде.
Необходимо отметить, что никотиновая кислота может синтезироваться печенью и эритроцитами из аминокислоты триптофан при обязательном участии витаминов В2 и В6. Поэтому ее не считают «настоящим» витамином.
Взаимодействие. Никотиновую кислоту хорошо сочетать со спазмолитическими и фибринолитическими средствами. Существуют даже готовые комбинации таких препаратов: никошпан, никоверин, нигоксин, ксантинола никотинат и другие. Витамин В3 синергидно комбинируется с другими антигипоксантами, антиатеросклеротическими и анаболическими средствами. Однако его не следует вводить в одном шприце с другими лекарствами, так как, являясь кислотой, он меняет их активность и физико-химические свойства. При одновременном назначении секвестрантов желчных кисолт (холестирамина, холестипола и других) с никотиновой кислотой, всасывание последней из кишечника уменьшается, поэтому между их приемами необходим интервал в 1,5—2 ч. Никотиновая кислота потенцирует отрицательное действие этанола на печень (у больных алкоголизмом возможен делирий) и уменьшает сахароснижающий эффект антидиабетических препаратов.
Нежелательные эффекты. Многие осложнения являются результатом освобождения гистамина и активации системы кининов: падение артериального давления, головокружение, покраснение кожи, крапивница, кожный зуд, увеличение секреции желудочного сока, сильное жжение при мочеиспускании. Следует подчеркнуть, что никотинамид вышеназванных эффектов не вызывает.
При длительном применении или при передозировке витамина В3 возможны диарея, анорексия, рвота, гипер гликемия, гиперуринемия, ульцерация слизистой желудка, нарушения функции печени, мерцательная аритмия.
Показания к применению. Выявлению гиповитаминоза В3 помогает определение отношения его метаболита N-метилникотинамида к креатинину в моче. В норме оно должно быть больше 0,5 мг метаболита на 1 г креатинина.
1. Пеллагра — симптомокомплекс включающий:
а) нарушения функции ЦНС: тоска, лень, онемение, бегание мурашек, слабость, анорексия, дрожание, неврозы, нарушение памяти. Через 2—3 года появляются слуховые и обонятельные галлюцинации, эпилептиформные припадки, деменция;
б) диарея или атонические запоры, метеоризм, рвота;
в) дерматит (гиперемия, сухость, шелушение), глоссит («лакированный» со сглаженными сосочками язык, «черный» язык), афтозный или язвенный стоматит.
2. Атеросклероз (никотиновую кислоту назначают в очень больших дозах— от 3 до 9 г/сут. Подробно см. Главу VII «Гиполипидемические средства».
3. Облитерирующий эндоартерит, болезнь Рейно, мигрень, спазмы желче- и мочевыводящих путей и т. п. (никотинамид — не применяют).
4. Тромбозы.
5. Болезнь Хартнупа — наследственное заболевание, связанное с нарушением всасывания и проникновения в ткани триптофана. В результате возникает недостаток данной аминокислоты в организме и нарушается образование из нее никотиновой кислоты.
Витамин B5
Фармакодинамика. Витамин b5 (пантотеновая кислота) входит в состав коэнзима-А, который транспортирует ацетат и другие ацильные группы, необходимые для синтеза жирных кислот, фосфолипидов, холестерина, стероидов, ацетилхолина и т.д.
Фармакологические эффекты:
1. Регулирует жировой и другие виды обмена.
2. Обеспечивает нормальную структуру клеточных мембран.
3. Способствует передаче нервных импульсов в холинергических синапсах.
4. Регулирует синтез глюкокортикоидов, половых гормонов и минералокортикоидов.
Фармакокинетика. Препарат вводят внутримышечно и назначают через рот. Он хорошо всасывается, и, попав в кровь, проникает в разные ткани, создавая наибольшие концентрации в печени, надпочечниках, сердце и почках.
Биотрансформации не подвергается. Однако витамин В5 может синтезироваться в печени из пантоевой кислоты и бета-аланина в присутствии витамина В6.
Пантотеновая кислота выводится в неизмененном виде почками (70%) и печенью (30%).
Взаимодействие. Пантотеновая кислота хорошо сочетается с прозерином и препаратами кальция у больных с атонией кишечника и мочевого пузыря, а также с противовоспалительными и противоаллергическими средствами.
Нежелательные эффекты возникают редко (тошнота, рвота, изжога), быстро исчезают и не требуют отмены препарата.
Показания к применению. С целью выявления гиповитаминоза b5 определяют его уровень в плазме крови: у новорожденных его нормальное содержание колеблется от 40,5 до 63 нмоль/л; у детей от 1 до 2 лет — 18 нмоль/л; у детей старше 2 лет — 12,1—14,4 нмоль/л. Гиповитаминоз пантотеновой кислоты возникает редко.
С лечебной целью пантотеновую кислоту назначают при жировом перерождении печени, апатии, слабости, нарушении нервно-мышечной передачи, ослаблении перистальтики гладко-мышечных органов, полиневритах и параличах.
Витамин В6
Это группа состоит из 3 взаимопревращающихся друг в друга в печени веществ: пиридоксин, пиридоксалъ и пиридоксамин.
Фармакодинамика. Витамин В6 входит в состав многих ферментов, участвующих в регуляции белкового и других видов обмена. Он способствует транспорту аминокислот из кишечника в кровь и из кровеносного русла в ткани; активирует процессы переаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования аминокислот.
Это все очень важные процессы. Например, при декарбокси-лировании глютаминовой кислоты (стимулирующего фактора в ЦНС), она превращается в гаммааминомасляную кислоту (тормозный медиатор в ЦНС); обмен аминокислоты триптофан витамином В6 направляется по серотониновому (тормозной медиатор в ЦНС), а не по кинурениновому пути (многие кинуренины — хинолиновая кислота и др. являются факторами, повышающими возбудимость ЦНС); аминокислота тирозин превращается в дофамин и норадреналин; и т.д.
В процессе дезаминирования аминокислот образуются пировиноградная, альфа-кетоглутаровая и щавелевоуксусная кислоты, а из них ацетилкоэнзим А, ключевой продукт в цикле Кребса.
Витамин В6 стимулирует синтез: сидерофилина, белка транспортирующего железо в крови; пуриновых и пиримидиновых
Фармакологические эффекты:
1. Регулирует белковый и другие виды обмена.
2. Регулирует связывание железа сидерофилином в крови и его доставку в костный мозг и другие ткани.
3. Регулирует возбудимость ЦНС.
Фармакокинетика. Пиридоксин и пиридоксальфосфат вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно или назначают внутрь. Они хорошо всасываются, проникают во все ткани. В печени происходит взаимопревращение трех веществ, входящих в группу витамина В6: пиридоксин — пиридоксаль — пиридоксамин. Последние два подвергаются фосфорилированию. Самым активным веществом является пиридоксаль-5-фосфат. В дальнейшем все 3 вещества превращаются в пиридоксовую кислоту, которая выводится с мочой.
Взаимодействие. При лечении туберкулеза ГИНК и ее производными обязательно надо назначать витамин В6 для предупреждения нарушений функции ЦНС, так как названные препараты образуют неактивные комплексы с данным витамином. Причем на 1 г введенного в организм ГИНК надо назначать 0,1 г витамина В6.
Пиридоксин хорошо комбинируется с сердечными гликозидами, так как он способствует синтезу сократительных белков в миокарде.
Его нельзя смешивать в одном шприце с растворами тиамина или цианокобаламина, в порошке с аскорбиновой и никотиновой кислотами (физико-химическое взаимодействие).
Нежелательные эффекты:
— онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток»;
— аллергические реакции: кожный зуд, сыпь;
— повышение кислотности желудочного сока;
— снижение лактации (иногда это используют как лечебный эффект);
— редко судороги (возникают только при быстром внутривенном введении).
Показания к применению.
Критерии выявления гиповитаминоза В6:
1. Положительная реакция (зеленое окрашивание) мочи с хлорным железом указывает на наличие ксантуреновой кислоты (одного из кинуренинов).
2. Определение активности глутаматоксалацетаттрансаминазы в эритроцитах. При недостаточности витамина активность фермента низка, добавление (в пробирке) пиридоксина повышает ее в 1,7—1,9 раза. При нормальном уровне пиридоксина в организме добавление витамина незначительно (в 1,2-1,3 раза) увеличивает активность фермента.
Витамин В6 назначают:
— беременным с ранним токсикозом;
— новорожденным (с сухостью и шелушением кожных покровов, гипотрофией, гипохромной микроцитарной анемией, со сниженной резистентностью к инфекциям, повышенной возбудимостью, фебрильными судорогами);
— больным с сердечной недостаточностью;
— для стимуляции синтетической и обезвреживающей активности печени (лечение гепатитов, холециститов);
— больным с гипохромной анемией;
— новорожденным с врожденным пиридоксинзависимым судорожным синдромом (нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в гаммааминомасляную кислоту). У таких детей тонико-клонические судороги возникают через 2—4 ч после рождения. Обычные противосудорожные средства неэффективны!
Витамин В12
Фармакодинамика. Витамин В12 (цианокобаламин) в организме превращается в кофактор кобамамид (диметилбензимидазолилдезоксиаденозил, ДБК), который входит в состав различных восстанавливающих ферментов (редуктаз). Редуктазы восстанавливают фолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, последняя активирует деление клеток. Комбамамид необходим для образования дезоксирибозы, а, следовательно, ДНК и нуклеопротеидов. Восстанавливающие ферменты сохраняют активность сульфгидрильных групп в различных белках и ферментах, например, в коэнзиме А, глутатионе. Вышеназванные механизмы активируют процессы нормобластного кроветворения и регенерации тканей, предупреждают гемолиз эритроцитов, нормализуют обмен веществ.
Кобамамид необходим для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную, которая входит в состав липидной части миелина; а также для трансформации гомоцистеина в метионин. Последний является донатором метильных групп, идущих на синтез липотропного фактора (холина), ацетилхолина и т.п.
Фармакологические эффекты:
1. Нормализует процессы деления эритроцитов по нормобласгическому пути.
2. Предупреждает гемолиз эритроцитов при перницинозной анемии.
3. Обеспечивает миелинизацию нервных волокон.
4. Препятствует жировому перерождению клеток и тканей паренхиматозных органов.
Фармакокинетика. Цианокобаламин и его кофактор — кобамамид (ДБК) вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно). Кобамамид назначают и внутрь. Для его усвоения необходим специальный мукопротеин («внутренний фактор Касла»), синтезируемый обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Этот мукопротеин защищает кобамамид от использования его микроорганизмами кишечника. Всасывание происходит пассивно и активно, при участии специальных белков-транспортеров в гонкой кишке.
В крови ДБК связывается со специальными белками — транскобаламинами, которые транспортируют его в ткани. Кобамамид проникает через гематоэнцефалический барьер значительно лучше, чем цианокобаламин. Накапливается витамин B12 преимущественно в печени, с желчью поступает в кишечник и снова всасывается. Процесс энтерогепатической циркуляции препарата нарушается при заболеваниях кишечника, особенно выражение при дифилоботриозе, так как широкий лентец сам является активным потребителем данного витамина.
Экскреция витамина B12 происходит преимущественно почками в неизмененном виде.
Взаимодействие. Не рекомендуется совместное введение (в одном шприце) растворов витаминов B12 и B1, В6, так как содержащийся в молекуле цианокобаламина ион кобальта способствует их разрушению. Следует также учитывать, что витамин B12 может усилить аллергические реакции, вызванные витамином B1.
Нельзя сочетать цианокобаламин с препаратами, повышающими свертывание крови.
Нежелательные эффекты: повышение свертывания крови, тахикардия, боли в области сердца, аллергические реакции, повышение возбудимости Ц НС.
Показания к применению.
Критерии выявления гиповитаминоза B12:
1) снижение уровня витамина B12 в сыворотке крови ниже 100 пг/мл;
2) увеличение выведения с мочой метилмалоновой (более 3 мг/сут) и пропионовой (более 500 мг/сут) кислот;
3) увеличение количества гиперсегментированных нейтрофилов, которые являются предвестниками нарушения гемограммы (мегалобластная анемия).
Основные показания:
— мегалобластная анемия (Аддисона—Бирмера);
— гипотрофия;
— радикулиты, дегенеративные изменения в ЦНС (в последнем случае препарат выбора — кобамамид);
— гипохромная и гипопластическая анемии;
— жировая дистрофия печени.
При использовании витамина B12 необходимо систематически проводить анализ крови. В случае появления тенденции к развитию эритро- и лейкоцитоза — дозу препарата уменьшают или временно прекращают лечение.
Витамин ВС
Витамин Вс {фолиевая кислота), синтезируемый микрофлорой кишечника и содержащийся в растениях, яичном желтке, печени и т. п., состоит из следующих компонентов: ксантоптерина, пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и нескольких (2—3) остатков глутаминовой кислоты.
Фармакодинамика. Фолиевая кислота в организме (преимущественно в печени) в присутствии витаминов B12, С и Н (биотина) восстанавливается до тетрагидрофолиевой (фолеиновой, фолиниевой, фолиновой) кислоты, которая является кофактором ряда ферментов, участвующих в транспорте одноуглеродных остатков (метильной группы, формила, оксиметила, метилена и др.). Последние необходимы для синтеза углеродного скелета пуриновых и пиримидиновых оснований (главных компонентов нуклеиновых кислот), белков, отдельных аминокислот. В результате активируются деление клеток и регенеративные процессы.
Фармакологические эффекты:
1. Стимулирует эритропоэз, лейкопоэз, тромбоцитопоэз.
2. Способствует трофике и регенерации поврежденных тканей. Фармакокинетика. Синтетическая фолиевая кислота имеет только один остаток глутаминовой кислоты, что обеспечивает ее быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Фолиевая кислота, содержащаяся в пище, а также синтезируемая микрофлорой, усваивается только после отщепления «лишних» остатков
глутамата под влиянием кишечной конъюгазы. Активность этого фермента существенно снижена у больных спру, у алкоголиков. Витамин Вс попадает в кровь уже через 30 мин после его приема внутрь и очень быстро уходит в разные ткани, но преимущественно в печень и ликвор. Небольшая часть принятой фолиевой кислоты подвергается биотрансформации. Элиминация препарата осуществляется главным образом почками в неизмененном виде.
Взаимодействие. Витамин ВС часто комбинируют с витаминами B12, С, В2, В6, а также с препаратами железа для лечения анемий. Однако их нельзя вводить в одном шприце.
Фолиевую кислоту нельзя назначать одновременно с дифенилгидантоином (дифенином) и другими противоэпилептическими средствами, так как они образуют с ней невсасывающиеся комплексы.
При использовании антифолиевых препаратов (метотрексата, триметоприма и др.) необходимо компенсировать возникающий дефицит фолиевой кислоты. При этом препаратом выбора служит кальция фолинат (лейковорин), активная форма витамина ВС.
Нежелательные эффекты:
— диспепсические явления;
— высокие дозы могут вызвать бессонницу, а у людей с повышенной возбудимостью ЦНС — даже судороги (результат большего образования глутаминовой кислоты из гистидина под влиянием фолиевой кислоты; кроме того, фолиевая кислота, подобно пикротоксину, блокирует пресинаптическое торможение передачи возбуждающих импульсов);
— нарушение функции почек за счет возникновения гипертрофии и гиперплазии эпителия канальцев почек;
— новообразования (особую осторожность следует соблюдать при назначении витамина ВС пожилым людям и людям, имеющим предрасположенность к онкологическим заболеваниям).
Показания к применению.
Критерии гиповитаминоза ВС:
1) содержание витамина в сыворотке крови менее 3 нг/мл или в эритроцитах менее 140 нг/мл;
2) положительная гистидиновая проба: гистидин в дозе 200— 300 мг/кг (не более 15 г) назначают через рот; в организме он превращается в урокановую, а затем в глутаминовую кислоты, при недостатке фолиевой кислоты выведение с мочой урокановой кислоты увеличено, а глутаминовой — снижено;
3) изменение лейкоцитарной формулы: увеличение доли (с 5 до 10%) нейтрофилов с гиперсегментарными ядрами (более 4 долек), появление мегалобластических изменений и макроцитоза эритроцитов.
Основные показания:
— макроцитарная, мегалобластная, гипохромная и гипопластическая анемии;
— лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
— гипотрофия, замедление роста ребенка, нарушение созревания ЦНС;
— энтериты, дефекты слизистых оболочек (губ, полости рта) и кожи (опрелости);
— плохо заживающие раны.
