скачать рефераты
  RSS    

Меню

Быстрый поиск

скачать рефераты

скачать рефератыРеферат: Иммунная теория сепсис

Для постулирования центральной роли эндотоксина при сепсисе необходимо выполнение следующих предпосылок 1) уровень эндотоксина должен быть измеряем при сепсисе,

2) введение эндотоксина должно вызвать патофизиологическое состояние подобное сепсису,

3) нейтрализация эндотоксина должна положительным образом влиять на течение сепсиса

Многочисленные исследования показали наличие эндотоксинов в крови у значительного числа септических пациентов. Эндотоксинемия коррелирует с развитием почечной недостаточности и респираторного дисресс-синдрома. исследования показали, что эндотоксин не всегда имеется в циркуляторном русле при сепсисе, но его присутствие коррелирует с тяжестью клинической манифеста­ции и появлением полиорганной недостаточности

Результаты заставляют предположить, что эндотоксин являяется не единственным инициатором сепсиса. Грамположительные и грибковые инфекции часто клинически могут про­текать как грамотрицательный сепсис. Возможно, что в разви­тии сепсиса в роли триггера выступает множество факторов, причем эндотоксин является наиболее частым и важнейшим. Если эндотоксин является центральным триггером сепсиса то введение эндотоксина должно вызвать сходный с сепсисом синдром Введение эндотоксина подопытным животным при водит к тяжелым патофизиологическим изменениям. Они зависят от вида бактерий, дозы, метода введения, источника из которого был получен эндотоксин Типичной реакцией яв­ляются вазодилатация, снижение сердечного выброса и развитие гиподинамического состояния.

Suffredini вводил 23 здоровым добровольцам эндотоксин Eschenchia coli в дозе 4 нг/кг. У всех испытуемых развился гриппообразный синдром с температурой и ознобом. Измере­ния при помощи катетера в легочной артерии показали гипер динамическое состояние с повышенным сердечным индексом и тахикардией, сниженное АД  и сопротивление сосудов. Эти изменения клинически совместимы с легкой формой сепсиса и подобны изменениям при введении эндотоксина в модели на животных После смертельной дозы эндотоксина наступают шок и полиорганная недостаточность

Решающим тестом для выяснения непосредственной роли эндотоксина является демонстрация клинического улучшения при нейтрализации или элиминация эндотоксина при аутентичном клиническом сепсисе. Лежащее на поверхности решение — пассивная иммунизация антителами против эндотокси­на. К сожалению моноклональные антитела против липида А не привели к клиническому результату Используемые в исследованиях антиэндотоксинные антитела НА 1А и Е5 имели лишь низкое связывающее сродство к эндотоксину и не нейтрализовали его эффекты

Вероятно, эндотоксин является достаточным, но не обяза­тельным условием инициирования септической реакции и его роль должна быть еще выяснена

Место иммунотерапии сепсиса

Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывает­ся на положении что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может излечить септический процесс или по крайней ме­ре замедлить его. Эти новые терапевтические стратегии на­правлены против различных элементов гипервоспалительного каскада, к которому относятся бактериальные токсины, такие как эндотоксин или следующие за ним медиаторы (ФНО и ИЛ-1). Для этого в экспериментах на животных и в клиниче­ских исследованиях использовали в качестве терапевтических средств моноклональные или поликлональные антитела про­тив токсинов, моноклональные антитела против медиаторов, антагонисты медиаторов или иммуноглобулины.

Антнэндотоксинная терапия

Основываясь на патогенетическом значении эндотоксина, в экспериментальных и клинических исследова­ниях были испытаны и испытываются многочисленные анти-эндотоксинные терапевтические средства. Но до сих пор эти препараты не смогли занять свое место в клинической практи­ке. Антитела против поверхностных боковых цепочек проявляют серотипспецифическую комплементзависимую бактерицидную активность Все же клиническое применение этих агентов про­тив поверхностных боковых цепочек эндотоксина ограничено их серотипспецифичностью. Это привело к исследованию анти­тел, направленных против ядра эндотоксина и против липида А, так как эти антитела проявляют перекрестную реактивность против различных грамотрицательных бактерий. Полагают, что антитела против ядра эндотоксина или против липида А облада­ют эффектом против эндотоксина, однако функция и потенциал этих антител, как и прежде, неизвестны Несмотря на это, анти­тела против ядра эндотоксина остаются наиболее часто иссле­дуемыми антиэндотоксиновыми субстанциями.

В первом контролируемом проспективном исследовании с антителами против эндотоксинового ядра пациенты с грамотрицательной бактериемией были пролечены плацебо (n = 100) или анти-J5-сывороткой (n = 91). Ассоциированная с сепсисом смертность у пациентов с системными грамотрицательными инфекциями, которым была введена анти-J5-сыворотка, составляла 22% в сравнении с 39% в группе, получав­шей контрольную сыворотку. В подгруппе пациентов с септи­ческим шоком, которые получали сосудосуживающие средства более б ч, смертность была 44% по сравнению с 77% в кон­трольной группе. Эффект анти-J5-сыворотки на общую смерт­ность не был приведен исследователями. 5 последующих клинических исследо­ваний в разных клиниках США, которые также были проведены с поликлональными антисыворотками, направленными против эндотоксинового ядра, чтобы предотвратить сепсис или лечить его, не подтвер­дили эти положительные результаты и не показали никаких преимуществ в отношении выживаемости

Поэтому были разработаны моноклональные антитела про­тив эндотоксина, чтобы обеспечить возможность специфиче­ской антиэндотоксинной терапии. Так, мышиные монокло­нальные специфические антилипид A-IgM-антитела Е5 защи­щали мышей, которым была сделана инъекция грамотрица­тельных бактерий, а человеческие моноклональные спе­цифические антилипид A-IgM-антитела НА-1А показали защитное действие у мышей и крыс,которым вводили рамотрицательные бактерии Но все же Е5 не действовал та­ким же образом у овец , которым был введен эндотоксин, 1 положительные эффекты НА-1А у мышей и крыс частично не смогли были быть воспроизведены.

Мышиные моноклональные специфические антилипид А-lgM-антитела Е5 были протестированы в двух мультицентри-ческих рандомизированных контролируемых плацебо исследо­ваниях, В 1-м исследовании у 468 пациентов Е5 не показали никакого достоверного преимущества у пациентов с сепсисом, септическим синдромом и системной грамотрицательной ин­фекцией. Антитела повысили, однако, степень выживаемости в ретроспективной подгруппе, включавшей 137 пациентов с системной грамотрицательной инфекцией без признаков шока (30% в сравнении с 43%, р = 0,03). Поэтому было прове­дено 2-е исследование 847 пациентов, чтобы воспроизвести этот положительный результат. Во 2-м исследовании Е5 не по­высили степень выживаемости 530 пациентов, которые имели сепсис и системные грамотрицательные инфекции без призна-<ов рефрактерного шока (30% смертность при Е5 в сравнении с 26% в контрольной группе, р = 0,21).

Человеческие моноклональные специфические антилипид A-IgM-антитела НА-1А также не были эффективны в рандо­мизированном исследовании 543 пациентов. Выживаемость тациентов с сепсисом, септическим шоком и системной грамотрицательной инфекцией не повысилась Авторы сначала сообщили, что НА-1А в подгруппе пациентов с грамотрицательной бактериемией достоверно снизил общую смертность в течение 28-дневного исследования (30% в сравнении с 49%, i=0,014) Основываясь на этом исследовании НА-1А были допущены в Европе для клинического применения.

Терапия иммуноглобулинами

С нaчaчa нынешнего столетия для профилактики и тера­пии различных инфекционных болезней успешно применяют различные иммуноглобулиновые препараты Так внутривен­ные иммуноглобучины защищают от бактериальных инфекции пациентов с В-клеточным дефектом или гипоагаммаглобули-немией, которые возникли вторично на фоне гематологиче­ского заботевания, такого как хроническая лимфатическая лейкемия. Используя иммуномодуляционные свойства внутривенных иммуноглобулинов, их также успешно применяют для терапии иммунной тромбоцитопении и других иммуноопосредованных заболеваний. После аллогенной трансплантации костного мозга внутривенные иммуноглобулины обычно вводят для предотвращения реакции трансплантант против хозяина. Во время исследований по трансплантации костного мозга наблюдалось также сокраще­ние числа бактериальных инфекций у пациентов, которые не имели гипоагаммаглобулинемию. Этот феномен сначала был показан на маленьких сериях и позднее подтвержден в боль­шом проспективном клиническом исследовании При этом сказался положительный эффект в/в им­муноглобулинов как во время нейтропенической фазы перед вмешательством, так и в фазе после миелосупрессии. Боль­шинство пациентов в этих исследованиях подвергались аллогенной трансплантации костного мозга, для которой реакция трансплантат- против хозяина и ее терапия иммуноглобулинами имеют решающее влияние на степень инфекций

Постулируется, что в/в иммуноглобулины эффективны благодаря связыванию и нейтрализации микробных антигенов, нейтрализации токсинов , благодаря блокаде связывания вирусов и бактерий с целевой клеткой и в результате их актив­ности как опсонинов, инициирующих схватывание и деградацию патогенов фагоцитирующими клетками Иммуноглобулиновые препараты содержат также нейтрализующие анти­тела против суперантигенов, таких как стафилококковые ток­сины, которые, как полагают, играют важную роль при дисрегуляции иммунитета

Наряду с применением для профилактики и терапии ин­фекций в/в иммуноглобулины используют в последнее время и как иммуномодулируюшие агенты Это следует из успешной терапии аутоимунных заболеваний К настоящему времени было проведено большое количество исследований, чтобы прояснить лежащие в основе этого механизмы действия

Терапия человеческими иммуноглобулинами была использована при большом числе вирусных заболеваний Хотя экспери­менты на животных свидетельствуют, что длительность и та жесть определенных заболеваний может быть модифицирован пассивной иммунизацией, клинические данные очень немного числены Однако иммуноглобулины, особенно специфиче­ские, оказывают профилактический и терапевтический эффект при цитомегаловирусной инфекции после трансплантации костного мозга и органов Вместе с антивирусными средствами они дают синергический эффект при терапии, обусловленной цитомегаловирусом интерстициальной пневмонии

Клинические исследования терапевтического эффекта в/t-иммуноглобулинов при бактериальных инфекциях имеются в ограниченном количестве Сегодня применение иммуноглобулинов при инфекциях сосредоточено н терапии пациентов с сепсисом и на классе иммуноглобулинов который гарантирует наибольшее защитное действие Эпизоды грамотрицательной бактериемии и сепсиса ассоциируются с высокой смертностью, а у пациентов, у которых развивается септический шок, смертность находится в диапазоне 50—80% Так как прогресс в антимикробной терапии не оказал решитель­ного влияния не летальность в септическом шоке, то в послед­нее десятилетие были предприняты некоторые другие терапев­тические попытки, например пассивная иммунизация поликлональными или моноклональными антиэндотоксинными антителами и IgM- или IgG-иммуноглобулиновыми препаратами

Уже 20 лет назад в экспериментах на животных была пока­зана эффективность поликлональных антител против поверхностных боковых цепочек эндотоксина грамотрицате1ьны\ бактерий тех бактериальных серотипов, против которых была направлена антисыворотка Использование серотипспецифических антисывороток для человека практически все же не возможно, так как имеется большое число вовлеченных серо­типов, а количество антител против одного серотипа обычно очень мало

Поэтому в экспериментальных и клинических исследованиях был поставлен вопрос, против какого целевого звена должны быть направлены моноклональные антитела и могу ли иметь значение неспецифические косвенные эффекты по­ликлональных IgM- и lgG-иммуноглобулиновых препаратов Исследования на нейтропенических животных показали что как терапевтическое введение гипериммунных IgG-aнтител против Pseudomonas aerugmosa , так и терапевтическое или профилактическое введение моноклональны IgG- или IgM-антител видовых специфических боковых цело чек эндотоксина проявляет защитное действие против соответ­ствующих   гомологических   бактерий   Моноклональные lgM-антитела НА-1А против липида А мутанта Eschenchia coli J5, которые состоят из липида А и некоторых сахаров цен­трального региона, также показали терапевтическую эффективность и снизили летальность гетерологической псевдомонадной бактериемии Профилактическое введение антисыворотки против мутанта Eschenchia coil J5 не уменьшало вы­званную Eschenchia coli смертность в противоположность к профилактическому введению антисыворотки против видоспецифических боковых цепочек эндотоксина.

Нейтропенические пациенты в двух профилактических рандомизированных клинических исследованиях с антисывороткой против мутанта Eschenchia coil J5 не показали клини ческого эффекта В одном из этих исследований пас­сивная иммунизация была достигнута только у половины па­циентов Профилактическое введение поликлонального IgG-иммуноглобулина также не дало у нейтропенических па­циентов после аутологичной трансплантации костного мозга положительного эффекта.

Экспериментальные и клинические данные в большей ме­ре свидетельствуют о большем антитоксическом и защитном действии поликлонального IgM (по сравнению с IgG-препара-том) IgM получил название "ловушки для эндо­токсинов". Антитела против консервативной структуры ядра эндотоксина были изготовлены как в экспериментальных мо­делях, так и в исследованиях с добровольцами Главный защитный эффект этих сывороток находится у этих экспери­ментальных животных в IgM-фракции, хотя эффект виден так­же и тогда, когда используется lgG-фракция Вводя плазму добровольцев, иммунизированных мутантом штамма Eschenchia coil, Ziegler и Baumgartner  показали достоверное сни­жение смертности пациентов с грамотрицательной бактерие­мией Но чистый IgG- препарат, полученный из плазмы иммунизированных добровольцев, был эффективен или неэффекти­вен так же, как и IgG неиммунизированных доноров , и не было показано, что он изменил смертность Показано, что способность IgM-антител агглютинировать микроорганизмы такие как например, сальмонеллы в 10 раз выше чем у IgG IgM гораздо эффективнее уничтожал микрорганизмы, так как он в 100-400 раз сильнее активировал комплемент, чем IgG При опсонизации микроогранизмов IgM был в 1000 раз эффективнее, чем IgG

Важным для клинической практики представляется тот факт, что при тяжелых инфекциях уровень всех иммунолобулинов в том числе и IgM может быть сильно снижен В ран­домизированном исследовании, проведенном на хирур­гических пациентах было показано снижение титра иммуноглобулинов на 30% в течение первых трех послеоперационных дней. Во многих исследованиях отмечено, что пациенты, у которых послеоперационный период проходил нормально из­начально имели нормальный уровень IgM который хотя и снижался после операции, но потом возвращался к норме У пациентов с септическими остожнениями уровень IgM был значительно ниже. Исследование на 300 пациентах с разлитым гнойным перитонитом показало, что умершие пациенты имели в начале инфекции достоверно более низкий уровень IgM особенно начиная с 4-го послеоперационного дня и не демонстрировали его повышение на 10-и день.

Представляется очевидным что ряд пациентов имеют дефицит IgM, что, в свою очередь может негативно отразиться на течении инфекции.

Таким образом, замещение IgM может положительно повли­ять на прогноз Сначала эта гипотеза была подтверждена экспе­риментом на крысах с индуцированным перитонитом. Исходя из этого, попытались у1учшить антибактерильную активность стандартных иммуноглобулинов повышением доли IgM и с конца 80-х годов в распоряжении клиницистов имеется препарат пентаглобин содержащий 75% IgG 12% IgM и 12% IgA Наряду с уже упомянутыми механизмами действия свойст­венными IgG и IgM (элиминация бактерий нейтрализация ток­синов) обнаружено, что происходит также модушция генерализованных воспалительных процессов в результате подав­ления агрессивных неспецифически активированных фрагмен­тов комплемента. При этом подавление различными классами иммунопобулинов сцепления СЗ и С4 с целевыми клетками и тканями происходит с различной эффективностью При использовании IgM-обогащенного препарата пентаглобина было показано что он содержит титр антитела против множества грамотрииательных бактерий и защищает под­опытных животных от смерти обусловленной эндотоксинемией и грамотрицательными бактериями Тем самым подтверждается, что IgM является самым эф­фективным антителом при грамотрицательном сепсисе

Во время терапии пентаглобином септических пациентов с нейтропенией бьп показан достоверный подъем IgM- и IgG антител против липида А и Re липополисахарида. После окончания периода терапии иммуноглобулинами соответст­вующие концентрации быстро падали, что указывает на не слишком длительную профилактическую и терапевтическую защиту Но и спустя несколько недель после терапии отмечался повышенный титр антител против эндотоксина что указы­вает на длительное эндогенное производство антител во время аплазии У некоторых пациентов замечены существенные различия в концентрациях антител против липида А и Re липополисахарида. Эти различия могут быть следствием вариаций в знформационном статусе липида А и Re липополисахарида ito ведет к селективной экспозиции эпитопов

Несмотря на то что механизмы благодаря которым препа­раты антител проявляют свои положительные эффекты, пока еще не полностью прояснены и еще неясно, каким образом и могут ли вообще антитела которые in vitro связываются с ядром эндотоксина, проникать через боковые цепочки эндо­токсина и занимать in vivo детерминанту ядра клинические исследования в значительной мере говорят о протективном действии в/в иммуноглобулинов, осо­бенно с повышенным содержанием IgM.

Пациенты с низкими титрами антител более часто демон стрировали эпизоды с лихорадкой и повышенную леталь­ность грамотри нательного и эндотоксинпотожительного септического шока.

На основе этих данных можно предполагать, что терапия пентаглобином благодаря повышенной концентрации IgM- и IgG-антител против ядра эндотоксина обеспечивает высокое защитное действие Так как пентаглобин получают из пула че­ловеческой плазмы он содержит также большие количества антител против иммунодоминантных видоспецифических боковых цепочек эндотоксина, которые должны защищать от гомологичных бактерий. Многие пациенты с сепсисом иммунокомпетентны. Они хорошо реагируют на стандартные антибиотики и кардиова-скулярную поддержку Они дают адекватную воспалительную реакцию которая контролирует инфекцию и элиминирует бактериальные токсины Неадекватный воспалительный ответ на инфекцию может развиться у других пациентов с подавленным в результате терапии стероидами, неитропении, политравмы иммунитетом, генетическим или приобретенным иммунодефицитом У этих пациентов усиление защитных механизмов может поддержать клиренс бактерии и их токсинов и снизить повреждение тканей.

Длительный опыт применения внутривенных иммуноглобу-линов класса IgG и IgM позволяет оценить эффективность препа­ратов Показания и дозировки претерпели за эти годы изменения Пассивная иммунизация наряду с активной прочно заняла свое место. Является неоспоримым что применение иммуноглобулинов при правильном показании, достаточной дозировке и в верно выбранный момент времени может спасти жизнь пациента

Однако антитоксическая и антивоспалительная иммунная терапия сепсиса оказалась труднее чем думали вначале При­чина этого заключается наверняка в том, что мы пока нахо­димся в эмбриональной фазе патофизиологического понимания сепсиса


Литература

1 "Актуальные вопросы сепсисологии “ Материалы научной конференции”, Тбилиси 1997

2 Биливин А Ф Сепсис В кн Руководство по инфекционным болезням Под ред А Ф Билибина и Г П Руднева (Москва) с 613, 1993

3 Бочоришвили В Г Состояние и перспективы развития сепсисологии как науки и клинической специальности В кн Сепсис Тезисы III республиканской конференции 21 23 мая 1994 г

4 Бочоришвили В Г (Ред ) Сепсисология с основами инфекционной патологии (Тбилиси) 808 с , 1990

5 Пермяков Н К “Узловые вопросы общей патологии и патологической анатомии септических изменений “Арх. Патологии” 1993


Страницы: 1, 2


Новости

Быстрый поиск

Группа вКонтакте: новости

Пока нет

Новости в Twitter и Facebook

  скачать рефераты              скачать рефераты

Новости

скачать рефераты

Обратная связь

Поиск
Обратная связь
Реклама и размещение статей на сайте
© 2010.