Реферат: Генетика и проблемы человека

Витамины выполняют роль кофакторов, простетических групп, многих ферментов.  Недостаточное  поступление их с пищей резко снижает активность соответствующих обменных процессов.  Возни­кающие при  этом заболевания называют авитаминозом и легко ле­чат с помощью введения в организм недостающих витаминов. Одна­ко существуют витаминонезависимые авитаминозы,  при которых та­кие меры не оказывают эффекта.  Причины таких  заболеваний,  а они, как  правило,  являются  наследственными,  были  раскрыты после тщательного изучения метаболизма витаминов.  Прежде  чем выступить в    качестве   кофермента,   витамин   специальными транспортными белками должен быть извлечен из кишечника и  пе­реправлен в кровяное русло. Там он подвергается ферментативной модификации и только  потом  может  связаться  с  апоферментом (если его  структура  не  изменена),  превратив его в активный фермент. Каждый из генов,  кодирующих белки,  ответственные за эти превращения,  может быть инактивирован соответствующей му­тацией. Эти генетические нарушения порождают заболевания,  для лечения которых необходимо вводить в организм  готовые  коферменты. Разработка методов лечения должна базироваться на точ­ном знании  путей метаболизма данного витамина.  Самая трудная ситуация возникает при поражении апофермента.  Сейчас нет  эф­фективных способов, позволяющих справиться с такой патологией.

Примером наследственных дефектов циркулирующих белков яв­ляется серповидно-клеточная анемия. Белковая часть любых гемоглобинов (НЬ) человека состоит из двух  цепей  глобина,  причем каждый построен из двух полипептидных цепей.  Гемоглобин чело­века построен из двух альфа- и двух бетацепей.  При серповидно-клеточной анемии валин в бета-положении заменяется на глуталиновую кислоту.   Эта замена обуславливает пониженную раство­римость гемоглобина.  Гетерозиготные  носители  НЬS  в обычных условиях клинически здоровы,  т. к.  в крови содержится и  нормальный  HbA; аномалия начинает проявлять себя лишь в условиях пониженного давления (в горах).  У гомозигот с ранних лет раз­вивается характерная картина хронической  анемии с расстройст­вами кровообращения и тромбозами. Гемоглобин HbS часто обнару­живается у населения регионов, где распространена малярия, так как он является нечувствительным к малярийному плазмодию.

Примером наследственной  болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом является ахондроплазия. Она представля­ет собой  пример наследственной болезни с твердо установленным доминантным типом наследования.  Однако из-за резко  сниженной способности больных иметь потомство практически в 80-95%  слу­чаев это заболевание связано с новыми возникающими мутациями.

Ахондроплаэия -  одна  из наследственных болезней костной системы клиническая картина ее обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани, главным образом в эпифизах трубча­тых костей и основания черепа.   О биохимической  природе этой болезни ничего не известно, если не считать сведений о различ­ных отклонениях в активности ряда ферментов,  значение которых остается пока невыясненным.

Патология роста указанных костей  определяет  характерную клиническую картину, полностью вырешенную у больных в половоз­релом возрасте: 1) низкий рост (обычно до 120 см) при сохране­нии нормальной длины туловища; 2) макроцефалия, бугристая моз­говая часть черепа и характерное лицо;  3)  резкое  укорочение верхних и  нижних конечностей, особенно  за  счет  бедренной и плечевой кости, с их деформацией и утолщением.

К мультифакториальным,   или  болезням с  наследственным предрасположением относится шизофрения. Она занимает среди эн­догенных функциональных психозов ведущее место по частоте (бо­лее 1%). Семейный характер  заболеваемости шизофренией и учас­тие наследственных факторов  в  ее этиологии давно не вызывает сомнений, однако, как и для других  болезней с наследственным предрасположением, генетическая природа предрасположения оста­ется до конца не расшифрованной. В последние годы генетические закономерности шизофрении  активно изучались советскими иссле­дователями под руководством М. Е. Вартаняна,  и эти исследования продолжаются и поныне.

Как уже подчеркивалось, по мере  развития  медицины  нас­ледственные заболевания составляют все большую  долю  в  общей патологии человека.  Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение,  вследствие  чего  повторная обращаемость таких больных высока.  В то же время,  как  показывает  анализ контингента больных,  наследственные  формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - это очень сложный и трудоемкий процесс.

Трудности диагностики  обусловлены прежде всего тем,  что нозологические формы наследственных болезней очень многообраз­ны (около 2000) и каждая из них характеризуется большим разно­образием клинической картины.  Так,  в группе нервных болезней известно более  200  наследственных форм,  а в дерматологии их более 250.  Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач в своей практике может не встретиться с ними.  Поэтому он должен знать основные принципы,  которые помогут ему заподозрить  не­часто встречающиеся наследственные заболевания, а после допол­нительных консультаций и обследований поставить  точный  диаг­ноз.

Диагностика наследственных болезней основывается на дан­ных клинического, параклинического и специального генетическо­го обследования.

При общем клиническом обследовании любого больного поста­новка диагноза должна завершиться одним  из  трех  заключений:

1.    четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания;

2.   че­тко поставлен диагноз наследственного заболевания; 

3.   имеется подозрение,  что основная  или  сопутствующая болезнь является наследственной. 

Первые два заключения  составляют подавляющую часть при обследовании больных. Третье заключение, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследо­вания, которые определяются врачом-генетиком.

Полного клинического  обследования,  включая   параклиническое, обычно  достаточно для диагностики такого наследствен­ного заболевания, как ахондроплаэия.

В тех случаях,  когда диагноз больному не поставлен и не­обходимо уточнить его, особенно при подозрении на наследствен­ную патологию, используют следующие специальные методы:

1. Подробное клинико-генеалогическое обследование  прово­дится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственное заболевание. Здесь следует подчеркнуть, что речь идет о подробном обследовании  чле­нов семьи. Это обследование заканчивается  генетическим анали­зом его результатов.

            2. Цитогенетическое исследование может проводиться у  ро­дителей, иногда  у  других родственников и плода.  Хромосомный набор изучается при  подозрении  на  хромосомную  болезнь  для уточнения диагноза.  Большую  роль  цитогенетического  анализа составляет пренатальная диагностика.

3. Биохимические методы широко применяются в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные болезни обмена  ве­ществ, на те формы наследственных болезней,  при которых точно установлены дефект первичного генного продукта или патогенети­ческое звено развития заболевания.

4. Иммуногенетические методы применяют  для  обследования пациентов и  их родственников при подозрении на иммунодефецитные заболевания,  при подозрении на антигенную несовместимость матери и плода, при установлении истинного родительства в слу­чаях медико-генетического консультирования или для определения наследственного предрасположения к болезням.

5. Цитологические методы применяются для диагностики пока еще небольшой группы наследственных болезней, хотя возможности их достаточно велики.  Клетки от больных можно исследовать не­посредственно или после культивирования цитохимическими, ради­оавтографическими и другими методами.

6. Метод сцепления генов применяется в тех случаях, когда в родословной имеется случай заболевания и надо решить вопрос, унаследовал ли  пациент мутантный ген.  Это необходимо знать в случаях стертой картины заболевания или позднего его  проявле­ния.

Длительное время диагноз наследственной болезни оставался как приговор  обреченности  больному и его семье.  Несмотря на успешную расшифровку формальной генетики многих наследственных заболеваний, лечение   их  оставалось  лишь  симптоматическим. Впервые  С. Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных болезней. Он исхо­дит из признания роли факторов внешней среды в проявлении нас­ледственной патологии. Однако отсутствие сведений о  патогене­тических механизмах развития заболеваний в тот период  ограни­чивало возможности разработки методов, и все попытки, несмотря на правильные теоретические установки,  оставались  длительное время эмпирическими. В настоящее время благодаря успехам гене­тики в целом (всех ее разделов) и существенному прогрессу теоретической и клинической медицины можно  утверждать,  что  уже многие наследственные болезни успешно лечатся. Общие подходы к лечению наследственных болезней остаются теми же, что и подхо­ды к лечению болезней другого происхождения. Тут  можно  выде­лить три подхода: симптоматическое, патогеническое,  этиологи­ческое.

Симптоматическое лечение  применяют при всех наследствен­ных болезнях,  даже и там,  где имеются методы  патогенической терапии. Для  многих  форм  патологии симптоматическое лечение является единственным.

Лекарственная симптоматическая  терапия  - наиболее часто используемый прием,  разнообразный  в зависимости от форм нас­ледственных болезней: применение анальгина при  наследственных формах мигрени, специфических транквилизаторов при психических заболеваниях, пилокарпина при глаукоме, специальных мазей  при кожных болезнях и т. д. Успехи этого раздела терапии  связаны с прогрессом фармакологии, обеспечивающей все более широкий вы­бор лекарств. О другой стороны, расшифровка патогенеза  каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптомов, а на этой основе лекарственная коррекция симптомов становится более тонкой. В качестве примера можно привести симптоматическое ле­чение муковисцидоза.

Когда было  выяснено,  что  при  муковисцидоэе образуется очень густая слизь в протоках эндокринных  желез  бронхов,  то для облегчения состояния таким больным стали назначать вещест­ва, разжижающие слизь (муколитические вещества).

Хирургическое симптоматическое  лечение  занимает сущест­венное место в лечении наследственной патологии,  особенно вы­ражающейся в  виде  врожденных  пороков развития или системных поражений скелета.  Так, например,  переливание крови при  талассемиях, пластические операции при незаращении верхней губы, удаление катаракты - все это примеры симптоматического лечения.

В общей  форме  виды хирургической помощи больным с нас­ледственной патологией могут быть трех видов: удаление (опухо­ли и др.); коррекция (незаращение верхней губы, врожденные по­роки сердца и др.);  трансплантация (комбинированная  иммунная недостаточность и др.).

В некоторых случаях хирургическая помощь выходит за рамки симптоматического лечения,  приближаясь  по своему характеру к патогенетическому.

Многие виды физических  методов  лечения  (теплолечение, разные виды электротерапии и др.) применяются при наследствен­ных заболеваниях нервной системы,  наследственных болезнях об­мена веществ,  заболеваниях скелета. К симптоматическому лече­нию можно  отнести  и рентгенорадиологическое  облучение  при наследственно обусловленных опухолях до и после хирургического вмешательства.

Возможности симптоматического лечения для многих болезней еще далеко не исчерпаны, особенно в области лекарственной, дие­тической и хирургической помощи.

Лечение многих болезней по принципу вмешательства в пато­генез болезней всегда  эффективнее  симптоматического.  Однако следует понимать,  что ни один из существующих ныне методов не устраняет причину заболевания,  так  как  не  восстанавливает структуру поврежденных генов.  Действие каждого из них продол­жается сравнительно короткое  время,  поэтому  лечение  должно быть непрерывным.  Кроме того, приходиться признать ограничен­ность возможностей современной медицины: еще многие  наследст­венные болезни не поддаются эффективному  купированию.  Особые надежды в связи с этим возлагают на использование методов ген­ной инженерии для введения  нормальных,  неизмененных  генов в клетки больного человека. Таким  путем  можно  будет  добиться кардинального излечения данного больного, но, однако  это  дело будущего.

В настоящее время существуют следующие основные направле­ния терапии наследственных болезней.

1. Полное  или частичное устранение из пищи субстрата или предшественника субстрата блокированной  метаболической  реак­ции. Этот  прием используется в случаях,  когда избыточное на­копление субстрата оказывает токсичное действие  на  организм. Иногда (особенно  когда субстрат не является жизненнонеобходимым и может синтезироваться в достаточном количестве обходными путями) такая диетотерапия оказывает очень хороший эффект. Ти­пичный пример - галактоземия.  Несколько сложнее дело  обстоит при фенилкетонурии.  Фенилаланин  -  незаменимая аминокислота, поэтому ее нельзя полностью исключать из пищи,  а надо индиви­дуально подбирать для больного минимально необходимую дозу фенилаланина.

2. Восполнение  кофакторов извне с целью повышения актив­ности фермента. Чаще всего речь идет о витаминах. Дополнитель­ное их  введение больному с наследственной патологией дает по­ложительный эффект, когда мутация нарушает способность фермен­та соединяться  с активированной формой витамина при витаминчувствительных наследственных авитаминозах.

3. Нейтрализация  и устранение экскреции токсических про­дуктов, накапливающихся в случае блокирования  их  дальнейшего метаболизма. К числу таких продуктов относится, например, медь при болезни Вильсона-Коновалова.  Для нейтрализации меди боль­ному вводят пеницилламин.

4. Искусственное введение в  организм  больного  продукта блокированной у  него  реакции.  Например,  прием  цитидиловой кислоты при оротоацидурии (заболевание,  при котором  страдает синтез пиримидинов)  устраняет явления мегалобластической ане­мии.

5. Воздействие на "испорченные" молекулы. Этот метод при­меняется для лечения серповидно-клеточной анемии и направлен на уменьшение вероятности  образования  кристаллов гемоглобина 3. Ацетилсалициловая кислота усиливает ацетилирование HbS и таким путем снижает  его  гидрофобность,  обусловливающую  агрегацию этого белка.

6. Введение отсутствующего гормона или фермента. Первона­чально этот метод был разработан и до сих пор успешно применя­ется для  лечения сахарного диабета введением в организм боль­ного инсулина. Позднее для подобных целей стали применять дру­гие гормоны. Использование заместительной ферментотерапии, од­нако, несмотря на всю ее привлекательность, наталкивается  на ряд трудностей:  1)  далеко  не во всех случаях имеется способ доставить фермент в нужные клетки и одновременно защитить  его от деградации;  2) если синтез собственного фермента полностью подавлен, экзогенный фермент при длительном ведении  инактивируется иммунной системой больного; 3) получение и очистка дос­таточного количества ферментов зачастую само по себе  является сложной задачей.

7. Блокирование патологической активности ферментов с по­мощью специфических ингибиторов  или  конкурентное  торможение аналогами субстратов данного фермента. Этот метод лечения при­меняется при  избыточной  активации  систем свертывания крови, фибринолиза, а также при освобождении  из  разрушенных  клеток лизосомальных ферментов.

Сопоставление молекулярных  механизмов,  поражаемых   при наследственных заболеваниях,  с  используемыми  для их лечения терапевтическими методами показывает ,  что еще далеко не  все основные симптомы  генетически обусловленных болезней человека в настоящее время могут быть устранены.  Можно надеяться,  что дальнейшее изучение  молекулярных процессов,  лежащих в основе наследственных заболеваний, в будущем приведет к значительному расширению арсенала методов лечения.

Несмотря на успехи симптоматического и  патогенетического лечения наследственных болезней, вопрос о возможности их этио­логического лечения не снимается.  И чем больше будет прогресс теоретической биологии,  тем  чаще  будет подниматься вопрос о радикальном, т. е.  этиологическом,  лечении наследственных бо­лезней.

Этиологическое лечение любых наследственных болезней  яв­ляется наиболее оптимальным, поскольку оно устраняет первопри­чину заболевания и полностью излечивает его. Однако устранение причины наследственного  заболевания  означает такое серьезное "маневрирование" с генетической информацией в живом  организме человека, как "включение" нормального гена (или подсадку его), "выключение" мутантного гена, обратная мутация патологического аллеля. Эти задачи достаточно трудны даже для  манипулирования с прокариотами. К тому же, чтобы провести этиологическое лече­ние какого-либо  наследственного  заболевания,  надо  изменить структуру ДНК не в одной клетке,  а  во  всех  функционирующих клетках (и только функционирующих!). Прежде  всего,  для  этого нужно знать, какое изменение в ДНК произошло при мутации, т.е. наследственная болезнь должна быть записана в химических  фор­мулах. Сложности этой задачи очевидны, хотя методы для их  ре­шения уже имеются в настоящее время.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5