Курсовая работа: Синдромы, обусловленные трисомией аутосом
Курсовая работа: Синдромы, обусловленные трисомией аутосом
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. В. Н. КАРАЗИНА
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
КАФЕДРА ГЕНЕТИКИ И ЦИТОЛОГИИ
Курсовая работа
по цитогенетике на тему:
«Синдромы, обусловленные трисомией аутосом»
Харьков 2010
Содержание
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ. ТИПЫ И ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ
1.1 Численные и структурне хромосомне мутации
1.2 Структурные хромосомне мутации. Причины их возникновения.
1.3 Численные хромосомне мутации. Причины их возникновения.
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА ДАУНА.
2.1 Клинико-цитогенетические характеристики синдрома Дауна
2.2 Пример развёрнутой клинической характеристики синдрома Дауна.
ГЛАВА 3. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА ПАТАУ
ГЛАВА 4. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА ЭДВАРДСА.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
Введение
Наследственные заболевания – заболевания обусловленные изменениями (мутациями), преимущественно хромосомными или генными. Соответственно чему условно выделяют хромосомные и собственно наследственные (генные) болезни. Известно около 3 тыс. наследственных болезней и синдромов, многие являются причиной высокой детской смертности. В профилактике наследственных болезней важную роль играет медико-генетическое консультирование.
Наследственные болезни известны человечеству, по-видимому, со времен Гиппократа, однако их изучение началось лишь в 20 веке после переоткрытия законов Менделя. На протяжении первых десятилетий 20 века происходило накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Дальнейшее понимание природы наследственных болезней связано с успехами в изучении механизма реализации генетической информации.
По мере развития медицины возможность выявления наследственных заболеваний увеличивается. Этот фактор указывает на растущее значение медицинской генетики и генетики человека. Меры, принятые при раннем выявлении наследственных болезней, могут предотвратить их развитие.
В данной работе рассматриваются численные хромосомные мутации, а именно – трисомии аутосом, на примере синдромов Дауна, Патау, Эдвардса.
Целью данной работы является: изучение цитогенетических и клинических особенностей и проявлений синдромов, обусловленных трисомией аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса).
ГЛАВА 1. ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ. ТИПЫ И ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ
1.1 Численные и структурне хромосомне мутации
Различают два основных типа хромосомных мутаций: численные хромосомные мутации и структурные хромосомные мутации. В свою очередь численные мутации делятся на ан- эуплоидии, когда мутации выражаются в утрате или появлении дополнительной одной либо нескольких хромосом, и полиплоидии, когда увеличивается число гаплоидных наборов хромосом. Потерю одной из хромосом называют моносомией, а возникновение дополнительного гомолога у любой пары хромосом — трисомией. Структурные хромосомные мутации представлены транслокациями (реципрокными и робертсоновски- ми), делециями, инсерциями, инверсиями (парацентрическими и перицентрическими), кольцами и изохромосомами.
1.2 Структурные хромосомне мутации. Причины их возникновения
Структурные мутации хромосом могут возникать только в результате разрыва хромосом с последующим воссоединением, сопровождающимся нарушением исходной конфигурации хромосом. Такие мутации могут быть сбалансированными или несбалансированными [4]. При сбалансированных хромосомных мутациях нет утраты или избытка генетического материала, поэтому они не имеют фенотипических проявлений, кроме тех случаев, когда в результате разрыва хромосомы в месте разрыва оказывается функционально важный ген. В то же время у носителей сбалансированных хромосомных мутаций могут образовываться несбалансированные по хромосомному набору гаметы и как следствие этого у плода, возникшего от оплодотворения такой гаметой, хромосомный набор окажется также несбалансированным. При несбалансированном хромосомном наборе у плода развиваются тяжелые клинические проявления патологии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития [7].
Структурные мутации хромосом представлены делециями, микроделеционными синдромами, дупликациями, транслокациями, инсерциями, инверсиями, изо- и кольцевыми хромосомами.
1.3 Численные хромосомне мутации. Причины их возникновения
Моносомии. Отсутствие любой аутосомы является в абсолютном большинстве случаев несовместимым с нормальным развитием и приводит к ранним спонтанным абортам. Очень редкое исключение — моносомия по хромосоме 21. Моносомия может быть результатом нерасхождения хромосом, вследствие которого появляются нулисомные гаметы, или потери хромосомы во время ее движения к полюсу клетки в анафазе.
Анэуплоидия по половым хромосомам. Моносомия по половым хромосомам приводит к образованию организма с кариотипом ХО, клиническим проявлением которого служит синдром Тернера. В 80 % случаев моносомия по хромосоме X является результатом нарушения мейоза у отца (нерасхождение хромосом Х и У и как следствие — образование нулисомных гамет). Большинство Х0-зигот погибают в раннем эмбриогенезе.
Полиплоидия. Полиплоидные клетки содержат утроенный или учетверенный гаплоидный набор хромосом. У человека триплоидия обнаруживается иногда у спонтанных абортусов, известно также несколько случаев живорождений, но больные погибали в течение 1-го месяца жизни. Триплоидия может быть обусловлена нарушением мейотического расхождения всего набора хромосом в мейозе женских (отсутствие первого мейотического деления ооцита) или мужских половых клеток. В результате либо яйцеклетка, либо сперматозоид оказываются диплоидными. В качестве механизма триплоидии рассматривают также возможность оплодотворения яйцеклетками двумя сперматозоидами. В том случае, когда триплоидия обусловлена отцовским диплоидным набором хромосом, возникает пузырное перерождение плаценты, так называемый пузырный занос [4].
Трнсомии. Трисомией называют появление в кариотипе дополнительной хромосомы. Самым известным примером трисомии является болезнь Дауна, которую часто называют трисомией по хромосоме 21. Результатом трисомии по хромосоме 13 является синдром Патау, а по хромосоме 18 — синдром Эдвардса. Все названные трисомии — аутосомные. Другие трисомики по аутосомам нежизнеспособны, погибают внутриутробно и, по-видимому, теряются в виде спонтанных абортов. Жизнеспособными являются индивидуумы с дополнительными половыми хромосомами. Более того, клинические проявления дополнительных хромосом X или У могут быть весьма незначительными.
Обычно трисомии возникают из-за нарушения расхождения гомологичных хромосом в анафазе мейоза I. В результате в одну дочернюю клетку попадают обе гомологичные хромосомы, а во вторую дочернюю клетку не попадает ни одна из хромосом бивалента (такую клетку называют нулисомной). Иногда, однако, трисомия может быть результатом нарушения расхождения сестринских хроматид в мейозе II. В этом случае в одну гамету попадают две совершенно одинаковые хромосомы, что в случае ее оплодотворения нормальным спермием даст трисомную зиготу. Этот тип хромосомных мутаций, ведущих к трисомии, называют нерасхождением хромосом. Отличия в исходах нарушения расхождения хромосом в мейозе I и II иллюстрирует рис. 1.1. Аутосомные трисомии возникают из-за нерасхождения хромосом, наблюдающегося преимущественно в оогенезе, но и в сперматогенезе нерасхождение аутосом также может быть. Нерасхождение хромосом может происходить и на ранних стадиях дробления оплодотворенной яйцеклетки. В этом случае в организме присутствует клон мутантных клеток, который может захватывать большую или меньшую часть органов и тканей и иногда давать клинические проявления, сходные с теми, которые наблюдают при обычной трисомии [3].
Причины нерасхождения хромосом остаются неясными. Известный факт связи между нерасхождением хромосом (особенно хромосомы 21) и возрастом матери до сих пор не имеет однозначной интерпретации. Некоторые исследователи полагают, что это может быть связано со значительным промежутком времени между конъюгацией хромосом и образованием хиазм, которые происходят у плода женского пола, т.е. достаточно рано и с расхождением хромосом в диакинезе, наблюдающемся у женщин в детородном возрасте. Следствием старения ооцитов могут быть нарушение образования веретена и другие нарушения механизмов завершения мейоза I. Рассматривается также версия об отсутствии образования хиазм в мейозе I у плодов женского пола, которые необходимы для последующего нормального расхождения хромосом [4].
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА ДАУНА
2.1 Клинико-цитогенетические характеристики синдрома Дауна
Синдром Дауна, трисомия 21 (рис. 2.1), — наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна 1:700—1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца (рис. 2.2).
С возрастом существенно возрастает вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения дедетей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30—35 лет, среди всех рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2—3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет в Белоруссии и России число детей с синдромом Дауна снизилось на 17—20%. Увеличение частоты с увеличением материнского возраста известно, но в то же время необходимо понимать, что большинство детей с синдромом Дауна рождены матерями, возраст которых младше 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению со старшей группой.
В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определённые промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).
Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (94—95%) составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом материнский вклад нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовский — только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет мозаичные формы D7+21/46). Примерно 3—4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% — транслокации, возникшие de novo.
Соотношение мальчиков и девочек среди новорождённых с синдромом Дауна составляет 1:1.
Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врождённые пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и др. Дети с синдромом Дауна рождаются в рок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8—10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны при рождении, в последующем они проявляются более чётко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), круглое уплощённое лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины (рис. 2.3) [2].
На трёх рисунках представлепредставлены фотографии детей разного возраста, и у всех имеются арактерные черты и признаки дизэмбриогенеза. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врождённый порок сердца, клинодактилия, характерные изменения дерматоглифики (четырёхпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони — рис. 2.4, две кожные складки вместо трёх на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко. Частота какого-либо симптома в 100% случаев, кроме низкого роста, не отмечена.
В табл. 2.1 и 2.2 представлена частота внешних признаков синдрома Дауна и основных врождённых пороков внутренних органов.
Диагноз синдрома Дауна ставится на основании частоты сочетания нескольких симптомов. Следующие 10 признаков наиболее важны для постановки диагноза, наличие 4—5 из которых достоверно указывает на синдром Дауна:
1) уплощение профиля лица (90%);
2) отсутствие сосательного рефлекса (85%);
3) мышечная гипотония (80%);
4) монголоидный разрез глаз (80%);
5) избыток кожи на шее (80%);
6) разболтанность суставов (80%);
7) диспластичный таз G0%);
8) диспластичные (деформированные) ушные раковины D0%);
9) клинодактилия мизинца F0%);
10) четырёхпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони D0%).
Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребёнка. При синдроме Дауна и то и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка в умственном развитии достигает имбецильности, если не применяются специальные методы обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).
Реакция детей с синдромом Дауна на факторы окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен авитаминоз [6].
Врождённые пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с синдромом Дауна часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием изменённого иммунитета и недостаточности репарационных систем (для повреждённой ДНК) являются лейкозы, часто встречающиеся у больных с синдромом Дауна.
Дифференциальная диагностика проводится с врождённым гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий. Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на синдром Дауна, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.
Этические проблемы при синдроме Дауна многоплановы. Несмотря на повышение риска рождения ребёнка с синдромом Дауна и другими хромосомными синдромами, врач должен избегать прямых рекомендаций по планированию беременности у женщин старшей возрастной группы, так как возрастной риск остаётся достаточно низким, особенно с учётом возможностей пренатальной диагностики. Неудовлетворённость у пациентов часто вызывает форма сообщения о синдроме Дауна у ребёнка. Поставить диагноз синдрома Дауна по фенотипическим признакам обычно можно немедленно после родоразрешения. Важно сообщить родителям по крайней мере о подозрениях как можно скорее после родоразрешения. Нецелесообразно полностью информировать родителей ребёнка с синдромом Дауна немедленно после родоразрешения. Нужно дать достаточно сведений, чтобы ответить на их немедленные вопросы и поддерживать их до того дня, когда станет возможно более детальное обсуждение. Немедленная информация должна включать объяснение этиологии синдрома для исключения взаимных обвинений супругов и описание исследований и процедур, необходимых для того, чтобы полностью оценить здоровье ребёнка.
Полное обсуждение диагноза нужно провести, как только родители, по крайней мере частично, оправятся от стресса родоразрешения, обычно в пределах 1-х суток. К этому времени у них возникает комплекс вопросов, на которые необходимо отвечать точно и определённо. На эту встречу приглашают обоих родителей. В этот период ещё слишком рано нагружать родителей всей информацией о заболевании, так как эти новые и сложные понятия требуют времени для восприятия.
