Реферат: Нейротропні ефекти координаційних сполук на основі оксіетилідендифосфонату германію з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (МІГУ-4, 5, 6)

При вивченні впливу БАР на швидкість формування і відтворення умовної реакції (УР) активного уникнення показано, що введення МІГУ-4, 5, 6 істотно не прискорювало навчання, а збільшення дози МІГУ-4 і 5 обумовлювало погіршення формування УР прискорення її згасання в тесті активного уникнення. Цей ефект пов'язаний з зміною сприйняття і оцінки психотравмуючої ситуації і є одним з проявів транквілізуючо дії. Таким чином, можна вважати, що всі досліджувані БАР мають транквілізуючу активність. Разом з тим, МІГУ-5 істотно зменшував, порівняно з контролем, число поєднань УР і безумовного рефлексу через 24 год після вироблення рефлексу, що свідчить про поліпшення відтворення УР і короткострокової пам'яті.

Таким чином, оксіетилідендифосфонатогерманати мають адаптогенну, транквілізуючу снотворну активність, виразність якої залежить від дози БАР та їхньо структури.

Вплив синтезованих БАР на експериментальні нейропатологічні синдроми. На моделі МЕС найбільш виразний дозозалежний протисудомний ефект мав МІГУ-5, який проявлявся зменшенням числа тварин з розвиненими тонічними судомами задніх кінцівок. ЕД50 МІГУ-5 у мишей і щурів, відповідно, становили 92,0 і 78,0 мг/кг. ЕД50 МІГУ-6 була дещо більшою – відповідно 164,0 і 191,0 мг/кг. МІГУ-4 не мав істотно протисудомної дії в умовах МЕС. Захисний індекс (співвідношення ТД50/ЕД50) для МІГУ-5 становив на мишах 1,7 і на щурах – 2,4; для МІГУ-6 – відповідно на мишах і щурах 1,9 і 1,0, і відповідав такому для вальпроєвої кислоти.

Результати досліджень ефектів нових БАР на генералізовану судомну активність різно природи свідчали про те, що МІГУ-4 не впливав на інтенсивність судом у різних умовах їхнього моделювання (табл. 1). МІГУ-5 мав ефективну протисудомну дію, що полягала у зменшенні числа тварин з розвиненими клоніко-тонічними судомами на моделях судом, індукованих ПТЗ і NMDA. Водночас МІГУ-5 не виявляв помітно протисудомної дії в умовах моделей судом, викликаних за допомогою блокаторів ГАМК-ергічної передачі (пікротоксин і бікукулін) або антагоніста гліцинових рецепторів – стрихніну (див. табл. 1). МІГУ-6 мав протисудомні ефекти на моделях ПТЗ- і NMDA-викликаних судом. При цьому його ЕД50 була більшою, ніж для МІГУ-5. Таким чином, виразність протисудомних ефектів цих БАР залежить від природи судомної активності.

Таблиця 1. Вплив БАР і стандартних протиепілептичних препаратів на хімічно-викликан судомні реакції у мишей

Сполуки і препарати	ЕД50 (мг/кг) в умовах застосування різних конвульсантів:
	ПТЗ, 85 мг/кг	ПКТ, 2,7 мг/кг	БКК, 2,5 мг/кг	Стрихнін, 1,2 мг/кг	NMDA, 0,2 нг/5 мкл
МІГУ-4	> 200,0	> 300,0	> 300,0	> 200,0	> 100,0
МІГУ-5	64,9 (52,3ч76,8)	> 300,0	> 300,0	> 200,0	48,1 (36,2ч51,4)
МІГУ-6	182,0 (176,0ч211,0)	> 200,0	> 300,0	> 300,0	82,8 (56,5ч118,0)
Фенітоїн	> 50,0	> 60,0	> 60,0	> 60,0	0,6 (0,32ч0,95)
Карбамазепін	> 50,0	28,9 (24,0ч41,6)	> 60,0	> 60,0	3,1 (2,6ч3,8)
Вальпроєва кислота	209,0 (175,0ч248,0)	311,0 (201,0ч439,0)	437,0 (369,0ч563,0)	345,0 (307,0ч392,0)	83,4 (57,8ч116,0)
Левітирацетам	> 540,0	> 500,0	> 500,0	> 500,0	> 500,0

При вивченні ефектів нових БАР на моделі аудіогенних судом у мишей МІГУ-5 значно зменшував виразність судом (знижуючи до 2,5 балів) у дозах 20-80 мг/кг. Середньоефективна доза пригнічення клонічних судом становила 62 мг/кг. МІГУ-4 МІГУ-6 не проявляли істотного впливу в умовах цієї моделі судомної активності.

Дослідження ефектів нових БАР на моделі фармакорезистентної судомної активності, викликано за допомогою транскорнеальної електростимуляції струмом частотою 6 Гц, показало, що МІГУ-4 і 6 не мали виразної протисудомної дії. Водночас МІГУ-5 виявляв дозозалежну протисудомну активність: ЕД50 становила 114,7 мг/кг, захисний індекс – 1,3.

Результати досліджень ефектів БАР на активність поодиноких вогнищ, створених за допомогою аплікації бензилпеніциліну-натрію на кору головного мозку, свідчали про те, що жоден з досліджуваних БАР не мав істотного впливу на тривалість генерування ЕпА в бензилпеніциліновому осередку (табл. 2). Нові БАР викликали зменшення тривалості існування стрихнінових і ацетилхолінових осередків. При цьому найбільш виразну протисудомну дію мав МІГУ-5. МІГУ-4 і 6 не викликали статистично достовірного скорочення тривалості існування ацетилхолінових осередків. Таким чином, виразність протиепілептичних ефектів МІГУ-5 залежала від природи механізмів епілептогенної дії конвульсантів, які обумовлюють формування осередків ЕпА.

Таблиця 2. Вплив БАР на ЕпА в одиночному осередку, створеному за допомогою стрихніну, бензилпеніциліну ацетилхоліну в корі головного мозку щурів

Препарати, мг/кг	Тривалість (хв) генерування ЕпА у осередку
	стрихніновому	бензилпеніциліновому	ацетилхоліновому
Контроль	48,0 ± 2,6	67,0 ± 4,9	42,0 ± 2,8
МІГУ-4 (150)	46,0 ± 4,2	72,0 ± 3,8	39,0 ± 1,7
МІГУ-5 (100)	24,0 ± 3,7*	64,0 ± 3,1	26,0 ± 2,4*
МІГУ-6 (200)	32,0 ± 2,8	78,0 ± 3,7	31,0 ± 3,7

Примітка: * - Р < 0,05 порівняно з контролем (критерій достовірності ANOVA)

При дослідженні можливості розвитку толерантності до протисудомної дії МІГУ-5 в умовах його повторного застосування протисудомний ефект МІГУ-5 реєструвався з 1-го до 14-го днів введення. Після припинення введення МІГУ-5 не відзначалася поява гіперзбудливості внаслідок, так званого, феномена «віддачі», а навпаки, відзначався незначний «слідовий» протисудомний ефект протягом 24 год після останнього введення цієї сполуки.

При розвиненому корнеальному кіндлінгу МІГУ-4 і 6 не мали істотного впливу на виразність судомної активності. На відміну від них МІГУ-5 дозою 45 мг/кг зменшував число щурів з генералізованими клоніко-тонічними нападами, затримував розвиток як перших судомних реакцій, так і генералізованих клоніко-тонічних нападів, однак їх тривалість істотно не змінював. У групі тварин, яким вводили МІГУ-5 дозою 100 мг/кг, для формування нападів інтенсивністю 5 балів було потрібно (22,4±2,6) електричних стимуляцій, що достовірно більше, ніж у тварин контрольної групи (13,6 ± 0,7; Р < 0,05). Таким чином, МІГУ-5 мав протисудомну дію як в умовах сформованого кіндлінгу, так і при його розвитку.

При вивченні впливу одноразового введення МІГУ-4, 5, 6 і протиепілептичних препаратів порівняння (вальпроєва кислота, левітирацетам) на виразність судомних реакцій у тварин з розвиненим ПТЗ кіндлінгом встановлено, що МІГУ-5 у дозі 90 мг/кг (еквівалент ЕД50 на моделі МЕС) істотно зменшував середню виразність судом з 4,8 балів у контролі до 3,3 балів у дослід (Р<0,05). При введенні МІГУ-5 у дозі 120 мг/кг відзначався такий самий ефект, що й при введенні вальпроєвої кислоти (300 мг/кг) або левітирацетаму (25 мг/кг). При розвитку ПТЗ-кіндлінгу у тварин, яким вводився МІГУ-5, відзначалася статистично достовірно менша виразність судомних реакцій порівняно з контролем, починаючи з 6-го введення тестуючої дози ПТЗ. Після припинення введення МІГУ-5 протягом 10 днів, наступне перше введення тестуючої дози ПТЗ викликало швидке зростання інтенсивності судомних реакцій. Таким чином, МІГУ-5 мав протисудомну дію як на моделі ПТЗ-кіндлінгу, що розвивається, так і затримував розвиток судомних реакцій в умовах формування кіндлінгу. Разом з тим, як і більшість протиепілептичних препаратів, МІГУ-5 не мав антиепілептогенної дії, тому що припинення введення МІГУ-5 супроводжувалося швидким наростанням інтенсивності судомних реакцій при ПТЗ-кіндлінгу.

У цілому, вищенаведені дослідження показали, що МІГУ-5 має досить широкий спектр протисудомної дії в умовах експериментальних моделей in vivo і in vitro, включаючи моделі, що дозволяють передбачати ефективність при генералізованих клоніко-тонічних формах нападів, таких як МЕС і аудіогенних судомах, а також в умовах моделі абсансної форми епілепсії – ПТЗ – викликаних судом. Крім того, МІГУ-5 мав протисудомні ефекти на моделях осередків епілепсії, релевантних клінічним формам осередкової, парціальної епілепсії, а також був ефективний на моделі кіндлінгу, що дозволяє передбачити ефекти ПЕП стосовно комплексних парціальних форм судом [Temkin N.R., 2001; Шандра А.А., Годлевский Л.С., 2005].

У тварин з розвиненим ПТЗ-кіндлінгом відзначалося значне зниження порога виникнення викликаних судомних розрядів (ВСР) у системі гіпокампальних пірамід поля СА1 при стимуляції колатералей Шафера. Під впливом МІГУ-5 відзначалося дозозалежне зниження амплітуди першого популяційного спайка, що свідчить про зниження ступеня синхронної активності пірамідних нейронів, а також про те, що МІГУ-5, можливо, посилював пряме гальмування в гіпокампі. Водночас МІГУ-5 знижував амплітуду додаткових популяційних спайків і викликавав блокаду ВСР, що також свідчить про протисудомн властивості МІГУ-5 і може слугувати аргументом на користь участі МІГУ-5 у зворотному гальмуванні, а також дає можливість проводити порівняльний аналіз протисудомних ефектів у ряді нових БАР. Крім того, при додаванні МІГУ-5 у концентрації від 500 до 1000 мкмоль без істотної зміни амплітуди значно зменшувалася частота розрядів у зрізах гіпокампу (протягом 60 хв спостереження), що обумовлена низькою концентрацією кальцію. За умови видалення магнію з омиваючого розчину МІГУ-5 дозозалежно змінював активність спонтанних розрядів, блокуючи генерацію ЕпА у двох зрізах з чотирьох, у концентрації 500 мкмоль ЕпА протягом (52,0 ± 1,0) хв. При додаванн МІГУ-5 у більшій концентрації 1000 і 2000 мкмоль ЕпА пригнічувалася протягом (48,0 ± 3,2) і (24,0 ± 2,7) хв відповідно. Таким чином, дослідження зміни електричної активності зрізів гіпокампу кіндлінгових і інтактних тварин виявили, що МІГУ-5 має протисудомну дію на різні форми ЕпА гіпокампальних зрізів. Виражені ефекти МІГУ-5 на моделі ЕпА, викликаної низькою концентрацією кальцію, очевидно, обумовлені активацією під впливом МІГУ-5 калієвих каналів. Разом з тим протисудомні ефекти МІГУ-5 на моделі ЕпА, викликаної низькою концентрацією магнію, можуть слугувати аргументом на користь участі МІГУ-5 у підтримц балансу збудливих і гальмівних нейромедіаторних механізмів.

Ізоболографічний аналіз взаємодії МІГУ-5 з протиепілептичними препаратами (рис. 1). продемонстрував просте підсумовування протисудомних ефектів МІГУ-5 з вальпроєвою кислотою, топіраматом і габапентином (індекс взаємодії від 0,72 до 1,26). Комбіноване застосування МІГУ-5 з фенітоїном, карбамазепіном і ламотриджином супроводжувалося значним потенціюванням їх протисудомних ефектів (індекс взаємодії від 0,59 до 0,73). Виходячи з отриманих результатів і даних літератури [Nickel B., 1997], можна припустити, що антиепілептичні ефекти МІГУ-5 обумовлені його взаємодією з системою ГАМК-бензодіазепін-рецепторного комплексу. Становить істотний інтерес той факт, що в жодній комбінації МІГУ-5 з ПЕП, не відзначалося взаємодії за антагоністичним типом, а також посилення нейротоксичної дії ПЕП у тесті “обертового стрижня”. Останнє має особливе значення для характеристики нового БАР, тому що показує, що в умовах сумісного застосування МІГУ-5 і класичних ПЕП можна зменшити дозу ПЕП без істотного зниження виразності їх протисудомних ефектів, що дозволить значно зменшити побічну дію ПЕП.

На оксотремориновій моделі МІГУ-5 дозою 50 мг/кг мав більш виразний вплив на ЦНС-опосередкований тремор, ніж на периферично обумовлену салівацію. Причому за протитреморною дією МІГУ-5 не поступався скополаміну гідроброміду. МІГУ-4 і 6 також зменшували інтенсивність тремору, однак в меншому ступеню, ніж МІГУ-5 референс-препарати, та істотно не впливали на салівацію. Досліджувані БАР спричинювали і зниження резерпін-викликаної м'язової ригідності (табл. 3). Найбільш виразну дію мав МІГУ-6, який дозою 45 мг/кг викликав відповідне зниження тонусу згиначів і розгиначів на 34,6 і на 12,5%. При цьому, за активністю практично не відрізнявся від препаратів порівняння.

Таблиця 3. Вплив БАР на резерпін-викликану м'язову ригідність

	Вихідні показники БАР (мг/кг)		Число тварин	М'язовий тонус
				Розгиначі (г)	Згиначі (г)
			24	26,0±3,5	16,0±2,9
1	Резерпін	2	24	45,7 ± 4,9	30,3 ± 6,2
2	Резерпін + МІГУ-4	9	6	41,7 ± 5,8	27,6 ± 7,8
		17	6	22,0 ± 3,4*	21,2 ± 4,7*
		34	6	18,2 ± 4,6**	14,3 ± 7,3**
3	Резерпін	2	10	52,7 ± 8,0	40,2 ± 6,7
4	Резерпін + МІГУ-5	6	6	48,4 ± 5,7	38,4 ± 5,0
		12	6	42,7 ± 6,1	34,3 ± 4,5
		25	6	38,1 ± 4,3*	29,4 ± 7,2
5	Резерпін	2	10	49,0 ± 5,4	38,0 ± 6,2
6	Резерпін + МІГУ-6	12	6	34,0 ± 6,7*	29,0 ± 5,1
		23	6	21,0 ± 3,8*	17,0 ± 4,9*
		45	6	17,0 ± 4,7**	14,0 ± 3,9**
7	Резерпін + L-DOPA	8	6	29,0 ± 3,6*	21,0±4,9*
		16	6	16,0 ± 3,7**	14,0±5,2*
8	Резерпін + Флупертин	5	6	26,0 ± 4,2*	20,3±3,8*
		10	6	17,2 ± 4,1**	13,8±5,1**

Примітка: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01 порівняно з п. 2 (критерій достовірност ANOVA)

При вивченні впливу МІГУ-6 на поведінкові прояви паркінсонічного синдрому, викликані мікроін'єкцією у хвостаті ядра різних доз каїнової кислоти (30-100 нг), виявлено зменшення числа пересічених квадратів і вертикальних стійок у «відкритому полі».

На моделі паркінсонічного синдрому, викликаного мікроін'єкцією в компактну частину чорної речовини 6-ГДА, системне введення МІГУ-6 дозами 45 і 60 мг/кг викликало вже через 1 год зниження виразності брадикінезії і ригідності та істотно не впливало на інтенсивність птозу. Таким чином, проведені дослідження показали, що системне введення МІГУ-6 спричинювало дозозалежне зниження виразност брадикінезії і ригідності, обумовлене руйнуванням нігро-стріарного дофамінергічного шляху за допомогою 6-ГДА.

Загалом результати дослідження ефектів комплексних сполук оксіетилідендифосфонатогерманату з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм в умовах моделювання різних нейропатологічних синдромів свідчать, що ці сполуки мають нейротропну активність, виразність і спрямованість якої залежить як від хімічної структури сполуки, так і особливостей моделювання синдромів. Так, при системному введенн МІГУ-5 в цілому мав протисудомну активність і посилював дію стандартних протиепілептичних препаратів, а МІГУ-6 зменшував м'язову ригідність та інші поведінкові прояви паркінсонічного синдрому.

Таким чином, результати проведеного комплексного нейрофармакологічного дослідження нових БАР дозволяють зробити деякі узагальнення про механізми їх нейротропної д свідчать про перспективність їх подальшого дослідження для створення на їх основі ефективних протисудомних лікарських засобів.

ВИСНОВКИ

У дисертац наведено нове вирішення актуальної проблеми фармакології та медицини, яке полягає у пошуку нових потенційних високоефективних і безпечних протисудомних лікарських засобів. У роботі експериментально встановлено, що координаційн сполуки оксіетилідендифосфонатогерманатів з різними біолігандами мають виразну нейрофармакологічну активність, яка полягає в зміні поведінкових і електрофізіологічних реакцій тварин в умовах експериментальних моделей епілепсії та паркінсонізму, реактивності нейронів кори головного мозку і зрізів гіпокампу, що обумовлю доцільність їх подальшого поглибленого вивчення як перспективних антиконвульсантів.

1.   Серед досліджених координаційних сполук оксіетилідендифосфонатогерманатів з різними біолігандами (МІГУ-4, 5, 6) виявлено біологічно активні речовини, як мають широкий нейротропний спектр, що включає анксіолітичну, седативну, протисудомну, адаптогенну активність.

2.   За виразністю і широтою спектра протисудомної дії сполука МІГУ-5 значно перевищує відповідні ефекти сполук МІГУ-4 і 6. Середньоефективні протисудомн дози (ЕД50) на моделі максимальних електрошокових судом для МІГУ-4, 5 і 6 відповідно складають: для мишей > 300,0 мг/кг, 92,0 мг/кг і 164,0 мг/кг; для щурів > 300,0 мг/кг, 78,0 мг/кг і 191,0 мг/кг; на моделі пентилентетразол-викликаних судом – для мишей: > 200,0 мг/кг, 64,9 мг/кг, 182,0 мг/кг. Захисний індекс (ТД50/ЕД50) для МІГУ-5 складає 1,7, що відповідає такому для вальпроєвої кислоти.

3.   Встановлено, що сполука МІГУ-5 має дозозалежні протисудомні ефекти на моделях осередків епілептичної активності та їхніх комплексів, а також на моделях аудіогенних і 6-Гц-викликаних судом. Разом з тим, МІГУ-5 є не ефективний на моделях судом, викликаних пікротоксином, бікукуліном і стрихніном.

4.   Курсове, протягом 14-ти днів, введення МІГУ-5 у дозі 45,0 мг/кг не змінює судомний поріг і не викликає розвитку толерантності, а припинення введення МІГУ-5 не обумовлює виникнення синдрому віддачі. Щоденне введення МІГУ-5, перед тестуючою епілептогенною стимуляцією, затримує розвиток хімічного і електростимуляційного кіндлінгу, але має незначну протисудомну дію в умовах сформованого кіндлінгу.

5.   Зниження, під впливом сполуки МІГУ-5, амплітуди популяційного спайка, який відображає моносинаптичну активацію пірамідних нейронів поля СА1 гіпокампальних зрізів, а також додаткових популяційних спайків, обумовлених полісинаптичною активацією нейронів, дає можливість припустити, що МІГУ-5 потенціює як пряме, так і зворотне гальмування в системі колатералей Шафера.

6.   Ізоболографічний аналіз взаємодії сполуки МІГУ-5 із загальноприйнятими і новими протиепілептичними препаратами показав, що комбінації МІГУ-5 з фенітоїном, карбамазепіном і ламотриджином приводять до розвитку синергізму їх протисудомної дії, а в умовах сумісного застосування МІГУ-5 вальпроєвої кислоти, топірамату і габапентину відзначається просте підсумовування їх протисудомних ефектів. У жодній комбінації МІГУ-5 з протиепілептичними препаратами не відзначалося взаємодії за антагоністичним типом, а також посилення нейротоксичного ефекту препаратів у тесті «обертового стрижня».

7.   Показано, що досліджувані сполуки, при їхньому системному введенні, також мають протипаркінсонічну дію, виразність якої залежить від способу моделювання паркінсонічного синдрому. Так, на моделі оксотреморин-викликаного тремору найбільш виразну дію має МІГУ-4, а на моделі резерпін-викликано м'язової ригідності – МІГУ-6. Останній також має протипаркінсонічну дію на моделі каїнат-викликаного паркінсонічного синдрому, однак був менш ефективний на моделі 6-ГДА-викликаного синдрому.

8.   Результати комплексного дослідження ефектів нових похідних оксіетилидендифосфонатогерманатів з біолігандами на інтактних тваринах, а також в умовах моделювання різних нейропатологічних синдромів, переконливо показують перспективність їхнього подальшого дослідження в експериментальній фармакології для створення відповідних нейротропних лікарських засобів.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.   Волошенков Д.Б. Эффекты производных дифосфоната германия с никотиновой кислотой, никотинамидом и магнием на активное избегание у крыс / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко // Інтегративна антропологія. - 2005.- № 1-2 (5-6) – С. 51-54. Дисертантом проведено аналіз експериментального матеріалу, оформлення статті до друку.

2.   Волошенков Д.Б. Вплив нової сполуки германію з нікотинамідом на різні форми судомного синдрому / Д.Б. Волошенков, О.А. Шандра, В.В. Годован // Одеський медичний журнал.- 2005.- № 2 (88).- С.22-25. Дисертантом проведено експериментальні дослідження, аналіз результатів і підготовка статті до друку.

3.   Волошенков Д.Б. Вплив похідних дифосфонату германію з нікотинамідом, нікотиновою кислотою та магнієм на ригидність м’язів, тремор салівацію у щурів та мишей / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, В.В. Годован, О.А. Шандра // Одеський медичний журнал.- 2005.- № 4 (90).– С.21-24. Дисертантом проведений аналіз і інтерпретація результатів, підготовка статті до друку.

4.   Волошенков Д.Б. Изоболографический анализ взаимодействия МИГУ-5 с общепринятыми и новыми противоэпилептическими препаратами в условиях модели 6-Гц-вызванных судорог у мышей / Д.Б. Волошенков, П.А. Шандра, О.А. Кащенко // Одеський медичний журнал.- 2007.- № 1 (99) – С. 30-35. Дисертантом обґрунтовані мета наукового дослідження та висновки, проведенні експериментальні дослідження.

5.   Волошенков Д.Б. Особенности развития коразолового киндлинга у крыс разного возраста / А.А. Шандра, Д.Б. Волошенков // Проблемы старения и долголетия: IV Національний конгрес геронтологів України, 11-13 жовтня 2005 р.: тези доп. - Київ, 2005. - Т. 14. - С. 62-63. Дисертантом проведений аналіз експериментального матеріалу і оформлення тез до друку.

6.   Voloshenkov D.B. Germanium dyphosphonate compound with nicotiniamide influence on different forms of seizure activity / D.B. Voloshenkov, V.V. Godovan, V.I. Kresuyn, A.A.Shandra, R.S.Vastyanov // Epilepsia.- 2005.- Vol. 46, Suppl. 6.- P. 362 (Epilepsia: 26th International Epilepsy Congress, 28 August -1 September 2005: abstracts. – Paris, 2005.) Дисертантом проведений аналіз експериментального матеріалу і оформлення тезів до друку.

7.   Волошенков Д.Б. Влияние производных дифософоната германия с никотинамидом и никотиновой кислотой на оксотреморин-вызванную саливацию и тремор у мышей / Д.Б. Волошенков, В.В. Годован, О.А. Кащенко, О.А. Шандра // Гомеостаз: физиология, патология, фармакология и клиника: II міжнародна наукова конференція, 28-29 вересня 2005 р.: тези доп. - Одеса, 2005. - С. 112-114. Дисертантом проведена статистична обробка отриманих результатів і оформлення тез до друку.

8.   Voloshenkov D.B. Diphoshonate germanium with nicotinic acid, nicotinamide and magnesium compounds influence on the 6Hz model of partial epilepsy / O.A. Kaschenko, D.B. Voloshenkov // The Improvement of the Quality of life on Dementia, Epilepsy, MS and Peripheral Neuropathies: 4th International Congress, 27-30 January 2006: abstracts.- Odessa, 2006. - P.105. Дисертантом проведений аналіз і інтерпретація експериментального матеріалу та написання тез.

9.   Волошенков Д.Б. Влияние соединения дифосфоната германия с никотинамидом на противосудорожные эффекты противоэпилептических препаратов в условиях модели максимальных электрошоковых судорог у мышей / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.А. Шандра // Проблемы, достижения, перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.- Симферополь, 2006.- Т. 142, Ч. 3. – С. 205-206. Дисертантом проведено узагальнення отриманих результатів і написання тез.

10.             Voloshenkov D. Influence of Diphosphonate Germanium with nicotinamide (MIGU-5) on the Anticonvulsive Activity of Conventional Antiepileptic Drugs in mice / D. Voloshenkov, O. Kaschenko, V. Godovan, V. Kresyun // Epilepsia.- 2006.- Vol. 47, Suppl. 536.- P. 76-77 (Epilepsia: 7th European congress on epileptology, 2-8 july 2006: abstracts.- Helsinki, 2006.) Дисертантом проведений аналіз експериментальних даних і написання тез.

11.             Волошенков Д.Б. Вплив сполуки діфосфонату германію з нікотинамідом на електричну активність пірамідних нейронів гіпокампу in vitro // Психофізіологічні та вісцеральні функції в нормі та патології: III Всеукраїнська наукова конференція, присвячена 70-річчю з дня народження Г.М. Чайченка, 4-6 жовтня 2006 р.: тези доп.- К: Знання України, 2006.- С. 20-21.

12.             Волошенков Д.Б. Протисудомна дія нових координаційних сполук германію і дифосфонової кислоти в умовах 6-Гц моделі епілепсії / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.О. Шандра // Фармакологія 2006 – крок у майбутнє: III національний з’їзд фармакологів України, 17-20 жовт. 2006 р.: тези доп. - Одеса, 2006. - С. 34-35. Дисертантом проведений аналіз і інтерпретація результатів дослідження, офоромлення тез до друку.

13.             Волошенков Д.Б. Дослідження взаємодії сполук дифосфоната германію з протиепілептичними препаратами за допомогою метода ізоболографії / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.О. Шандра // Вчені майбутнього: науково-практична конференція молодих вчених з міжнародною участю, 25-26 жовт. 2006 р.: тези доп. Одеса: ОДМУ, 2006.- С. 35-36. Дисертантом проведений аналіз отриманих результатів і написання тез.

14.             Волошенков Д.Б. Противосудорожное действие нового соединения германия с никотинамидом (МИГУ-5) на модели киндлинга / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, А.А. Шандра // Вісник епілептології.- 2007.- №1 (54). - С. 70. (XI конференція Української протиепілептичної Ліги, 10-12 травня 2007 р.: тези доп. – Київ, 2007). Дисертантом проведений аналіз експериментального матеріалу, написання тез.

15.             Волошенков Д.Б. МИГУ-5 избирательно усиливает эффекты общепринятых и новых противоэпилептических препаратов в условиях модели 6-Гц-вызванных судорог у мышей / Д.Б. Волошенков, П.А. Шандра, О.А. Кащенко // VI читання ім. В.В.Підвисоцького, присвячених до 150-річчя з дня народження: наук.-практ. конф., 31 травня - 1 червня 2007 р.: матеріали. - Одеса, 2007. – С. 59-60. Дисертантом проведений аналіз експериментальних даних і оформлення тез до друку.

16.             Волошенков Д.Б. Исследование противосудорожных эффектов новых производных дифосфоната германия с никотинамидом, никотиновой кислотой и магнием / Д.Б. Волошенков, В.И. Кресюн, В.В. Годован, О.А. Кащенко, А.А. Шандра // Психофармакология и биол. наркология. – 2007. – Т. 7, спец. вып. (сентябрь). – Ч. 1 (А-Л). – С. 1-1642. (Фармакология — практическому здравоохранению: III съезд фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 р.: материалы). Дисертант приймав участь у проведенні досліджень, статистичній обробці отриманих даних, підготовці матеріалів до друку.