Курсовая работа: Влияние гамма-аминомасляной кислоты на процессы, протекающие в организме
ГАМК была испытана для лечения эпилепсии. Оказалось, что у 50% больных при этом состояние улучшилось, а у некоторых судорожные приступы вовсе прекратились. Известно, что ГАМК расширяет сосуды. Но этот эффект вряд ли можно объяснить влиянием на сосуды.
Фармакологи продолжали изучать тормозящее действие ГАМК. Для повышения скорости прохождения этого вещества в мозг (через так называемый гематоэнцефалический барьер) они ввели в молекулу ГАМК хорошо растворимый в жирах радикал. Так был получен препарат фенибут, который легко проникает через барьер в мозг. В настоящее время фенибут применяется как успокаивающее средство.
Спустя некоторое время удалось установить: химические превращения ГАМК в тканях мозга приводят к тому, что она утрачивает аминогруппу, которая замещается гидроксилом. Это новое вещество называется гамма-оксимасляной кислотой. Если его вводят в кровь, оно легко проникает через барьер в мозг и оказывает на него еще более сильное тормозящее действие. Натриевая соль этого вещества (оксибутират натрия) используется как средство для наркоза при операциях.
Фармакологи испытали и другой путь улучшения доставки ГАМК в ткани мозга: присоединение к молекуле лекарства какого-либо естественного продукта, например витамина. Так в свое время был получен препарат никошпан, эффективное средство для расширения сосудов мозга. Это соединение никотиновой кислоты (витамина РР) с универсальным спазмолитиком (но-шпа). Такое же соединение витамина с ГАМК получило название пикамилон. Как и ожидалось, пикамилон расширяет сосуды мозга и, кроме того, оказывает успокаивающее действие при тревоге, страхе, повышенной раздражительности, а также повышает устойчивость к физическим и психическим нагрузкам. (Странно, но у некоторых людей он оказывает противоположное действие: повышает раздражительность и вызывает головокружение. Естественно, что в этих случаях препарат отменяется.)
Создание препаратов на основе ГАМК и изучение их влияния на мозг позволило сделать вывод, что это вещество играет в организме две важнейшие роли. С одной стороны, ГАМК участвует в регуляции сосудистого тонуса, предохранении от судорожных процессов, формировании эмоций, в обеспечении высших функций мозга, таких, как память и мышление. Другая роль ГАМК состоит в улучшении снабжения мозга необходимой энергией, поддержании его устойчивости к кислородному голоданию и другим вредным воздействиям, восстановлении нейронов после повреждения.
Новые препараты не оправдали всех возлагаемых на них надежд. Было слабое, но отчетливое влияние ГАМК на функции мозга, приводившее к улучшению интеллектуальной деятельности больных, но усиления этого эффекта, однако, не удавалось добиться. Интуитивно ученые догадывались, что они стоят на пороге открытия. Начался поиск принципиально новых решений.
1.2 Ноотропил и другие лекарственные средства
В начале 60-х годов бельгийские фармакологи получили соединение, которое представляло собой гамма-аминомасляную кислоту, свернутую в кольцо и снабженную некоторыми дополнительными радикалами. Профессор К. Джурджеа и его сотрудники установили, что это соединение значительно улучшает память и облегчает процесс обучения, то есть влияет на высшие интеллектуальные функции мозга. Поскольку по-латыни "мышление и разум" - "noos", а "средство" - "tropos", новое лекарство получило название ноотропил. Все последующие лекарства с подобным действием стали называться ноотропными. Вещества этой группы улучшают интегративные процессы в мозге, память, а также повышают устойчивость мозга к стрессовым воздействиям.
Ноотропил выпускается в разных странах мира под более чем 30 наименованиями, что свидетельствует о его необычайной популярности (в России он известен как пирацетам).
Ивадал - первый в новом классе небензодиазепиновых снотворных. Этот химически отличающийся класс - имидазопиридины - обладает уникальным сочетанием селективности по отношению к рецепторам, способностью сохранять нормальную структуру сна и благоприятным профилем фармакокинетических и фармакодинамических свойств
1.3 Структура и химический состав Ивадала
Ивадал по своему химическому составу отличается от класса бензодиазепиновых (Рис. 4). Действующее вещество-золпидема тартрат-представляет собой кристаллический порошок белого или практически белого цвета, умеренно растворимый в воде, спирте и гликоле пропилена. Он имеет молекулярный вес 764,88.
Рис. 4. Структурные формулы Ивадала и некоторых производных бензодиазепина
1.4 Механизм действия
Известны три подтипа омега - рецепторов (известных ранее под названием бензодиазепиновых рецепторов). Большинство бензодиазепиновых снотворных связываются не селективно со всеми тремя подтипами рецепторов. В отличие от них, Ивадал является агонистом преимущественно омега-1 рецепторов (25,29). Исследования in vitro показали, что рецепторы омега-1, омега-2 и некоторые омега-3 рецепторы встречаются по всей центральной нервной системе, хотя омега-3 рецепторы больше распределены на периферии. Как выяснилось омега-1, омега-2 и омега-3 рецепторы располагаются на отдельной протеиновой субъединице макромолекулярного комплекса, ответственного за постсинаптическую рецепцию такого нейромедиатора как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и представляют из себя хлоридный ионофор. При этом места связывания ГАМК или ГАМК-рецепторы (ГАМКp) располагаются на других протеиновых субъединицах ГАМК-рецепторного комплекса. Омега-рецепторы и рецепторы ГАМК находятся в аллостерическом взаимодействии. Связывание ГАМК с ГАМКp вызывает открытие хлоридного канала для перемещения ионов хлора внутрь нейрона. Это приводит к повышению отрицательного заряда на внутренней стороне клетки или гиперполяризации постсинаптической мембраны. Как следствие снижается возбудимость нейрона. Ивадал, связываясь с омега-рецептором повышает сродство ГАМК с ГАМК-рецептром , а также усиливает проникновение ионов хлора внутрь клетки посредством ГАМК-независимого механизма.
Рис. 5. Гипотетическая модель макромолекулярного ГАМК-рецепторного комплекса и работы канала хлора, схематически изображающая местоположения ГАМК и омега-1 рецепторов
Способность Ивадала селективно связываться с омега-1 рецепторами не является абсолютной, но должна рассматриваться, как его уникальная фармакологическая особенность, в отличие от бензодиазепинов. Такие характерные черты Ивадала, как относительное отсутствие миорелаксирующего и противосудорожного действия, а также сохранение стадий глубокого сна (стадии 3 и 4), которые выявлены при применении терапевтических доз, объясняются по всей видимости, относительным отсутствием взаимодействия с омега-2 рецепторами.
Кроме того, выделяют группу ноотропных средств со сходным действием, которая довольно неопределенна. Кроме упомянутых аминолона, натрия оксибутирата, фенибута и пикамилона к ней относят также ацефен, пиритинол, винпоцетин, кавинтон, ницерголин, оротовую кислоту, ксантинол никотинат, женьшень, лимонник и другие. Последние препараты присоединены к ноотропным средствам условно, поскольку не только не относятся к ГАМК-подобным веществам, но даже не влияют на ее обмен. Они объединены по одному общему свойству: улучшение памяти и облегчение обучения.
Если рассматривать ноотропное действие таких препаратов в целом, то можно выделить четыре основных их свойства (у разных препаратов они выражены в разной степени, что придает им определенное своеобразие). Во-первых, они способны восстанавливать баланс между возбудительными и тормозными процессами в мозге. Во-вторых, эти вещества активизируют обмен и энергетические процессы в нервных клетках. В-третьих, повышают выносливость нейронов к кислородному голоданию и, наконец, расширяют сосуды мозга и устраняют их спазмы. Все это позволяет улучшить работу мозга, дает ему возможность противостоять старению и перегрузкам.
Фармакологи уверены, что в ближайшие годы должны появиться ноотропные средства следующего поколения, которые преобразят жизнь человечества, избавят его от болезней мозга, обеспечат активную старость, а также позволят лечить врожденное слабоумие. Пока, несмотря на получение усовершенствованных аналогов пирацетама, это еще вопрос будущего
2 Метаболиты ГАМК в организме
ГОМК - это химическое соединение, похожее по структуре на тормозной неромедиатор ГАМК. Предполагается, что ГОМК выполняет нейромодулирующую функцию в ЦНС, оказывая влияние на работу дофаминергичекой и ГАМК-ергической систем. ГОМК соответсвует многим критериям нейромодулятора или нейротрансмиттера она является метаболитом ГАМК, синтезируется и хранится в нейронах. При нейрональной деполяризации происходит выброс ГОМК во внеклеточное пространство по кальций-зависимому механизму. Стимуляция рецепторов вызывает гиперполяризацию в дофаминергических структурах и снижение выброса дофамина. Однако, в гиппокампе и во фронтальной коре ГОМК вызывает деполяризацию, вторичную по отношению к обмену цГМФ и инозитол-фосфата. При метаболизме ГОМК ГАМК снова не образуется.
Считается, что физиологические и фармакологические эффекты ГОМК опосредованы специфическими ГОМК-рецепторами, ГАМКб-рецепторами или их комбинацией. Преклинические исследования на обезьянах продемонстрировали, что ГОМК вызывает ступор наподобие транса, сопровождающегося изменениями ЭЭГ и гипотермией. При печеночной недостаточности и алкогольной интоксикации наблюдается снижение уровня синтеза и деградации ГОМК, что приводит к повышению концентрации ГОМК в плазме и увеличению ее токсичности.
Многие злоупотребляют ГОМК, посещая ночные клубы и рейвы, в то время как другие синтезируют ГОМК по рецептам из интернета. Немало и тех, кто употребляет ГОМК в расчете на ее анаболический эффект. Некоторые используют ГОМК для самолечения при депрессии и алкоголизме, хотя ее эффективность при данных диагнозах еще недостаточно подтверждена. Поскольку наличие ГОМК в алкогольных напитках практически невозможно определить, она приобрела репутацию наркотика изнасилований. Сообщается о множестве смертельных случаев, связанных с интоксикацией ГОМК и GBL в США. Вследствие участившихся случаев злоупотребления ГОМК, каждый случай беспричинной внезапной комы без указания на ЧМТ и на употребление других препаратов, и без признаков повышенного внутричерепного давления следует рассматривать как возможную передозировку ГОМК и лечить соответствующе. Не разработаны рутинные скрининговые исследования для ГОМК.
2.1 Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему ГАМК
Точный механизм фармакологического действия ГОМК остается до конце не изученным. Однако, результаты многих исследований позволяют предположить возможность присутствия специфических сайтов связывания ГОМК вне ГАМК-рецепторов. Также постулируется, что ГОМК может воспроизводить эффекты ГАМК, действуя в качестве нейротрансмиттера или нейромодулятора. Существуют доказательства того, что ГОМК может действовать по ГАМК-независимому механизму. Важным для клиники вопросом остается: как ГОМК работает в пределах ГАМК-эргической тормозной системы?.
Поведенческие и биохимические свойства ГОМК отличаются от таковых для ГАМК. Одни исследователи предполагают, что ГОМК в равной мере не влияет на ГАМКа и ГАМКб опосредованные реакции . По данному вопросу имеются противоречивые данные . По представлениям некоторых авторов, ГОМК не является прекурсором ГАМК или ГАМК-агонистом. Тем не менее, предшественник ГОМК, гамма-бутиролактон (GBL), может обладать ограниченной ГАМК-агонистической активностью. Одна из теорий предполагает, что ГАМКб-рецепторы могут стимулироваться ГАМК, образуемой в процессе метаболизма ГОМК. По другой теории ГОМК вызывает опосредованное G-белками снижение активности аденилатциклазы. Это влияние осуществляется через специфический (отличный от ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рецептор, связанный с G-протеином .
2.2 Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему дофамина
ГОМК оказывает мощное тормозное влияние на дофаминергическую систему. В норме концентрация ГОМК в базальных ганглиях в 2-3 больше, чем в коре головного мозга. ГОМК часто используется в нейробиологических исследованиях, поскольку она - одно из немногих веществ, оказывающих ингибирующее действие на выброс дофамина in vivo. Замечено, что у крыс, анестезированных уретаном, и у пациентов с высоким уровнем кальция в плазме развивается парадоксальная реакция на ГОМК. В этих случаях ГОМК стимулирует выброс дофамина.
2.3 Предполагаемые механизмы действия: опиоидные рецепторы
ГОМК и морфин обладают сходными клиническим эффектами, включая эйфорию, угнетение дыхания, и потенциальную возможность развития зависимости. Эффекты ГОМК частично блокируются введением налоксона. Механизм развития этого феномена неизвестен. Было высказано предположение, что ГОМК может действовать как прямой агонист опиоидных рецепторов, но исследования показали, что ГОМК не связывается с мю,- дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. ГОМК может обладать непрямым антагонизмом, действуя через рецепторы энкефалина или динорфина, но это только предположения. Более того, взаимодействие налоксона и ГОМК может происходить не по опиоидному механизму, а по дофаминергическому механизму, который заключается в ослаблении тормозного влияния ГОМК на выброс дофамина в синапсах ЦНС.
2.4 Другие центральные эффекты ГОМК, изученные в исследованиях на животных
Интраперитонеальная инфузия ГОМК вызывает повышение концентрации дофамина в полушариях мозга и в гипоталамусе. Далее происходит снижение секреции норадреналина в гипоталамусе; концентрация серотонина не изменяется. Низкие дозы ГОМК могут селективно воздействовать на активность катехоламинергических нейронов. В настоящий момент не ясно, как эти данные можно экстраполировать для мозга человека.
В некоторых периферических тканях обнаруживается высокая концентрация ГОМК. Считается, что в условиях дефицита энергетических субстратов, ГОМК защищает ткани от гипоксии и является резервным источником энергии. Известно, что в условиях стресса концентрация ГОМК в плазме крови повышается. Таким образом, физиологическая роль ГОМК в тканях может заключаться в восполнении энергетических резервов.
2.5 Влияние на сон и гормоны роста
Влияние ГОМК на сон хорошо известно. В течение первых двух часов после засыпания наблюдается повышение секреции гормона роста и удлинение четвертой стадии сна. Бодибилдеры употребляют ГОМК в расчете на этот эффект. Также наблюдается резкое, но недолгое повышение уровня пролактина и кортизола. В то же время уровни тиреотропного гормона и метионина не изменяются. Фармакокинетика ГОМК была исследована на небольшой группе пациентов с нарколепсией. Результаты показали нелинейную кинетику и ограниченные возможности по элиминации у пациентов, получавших дозу 3 грамма два раза за ночь. В различных по достоверности (двойные слепые рандомизированные, плацебо-контролированные) клинических исследованиях показано влияние ГОМК на все фазы сна и обоснована возможность применения ГОМК для лечения пациентов с нарушениями сна. Препятствием к более широкому применению ГОМК в этом качестве являются различные документы (в США), ограничивающие ее распространение.
2.6 Лечение наркотической зависимости
В европейских странах обычной практикой является использование ГОМК для лечения наркотической зависимости. В Италии проводилось исследование по оценке эффективности применения диазепама и ГОМК для лечения синдрома алкогольной абстиненции. Показано, что ГОМК быстрее купирует проявления данного синдрома, однако статистическая оценка отличий от диазепама не проводилась. Оба подхода к лечению были признаны безопасными и хорошо переносимыми.
В не слепом мультиценторовом исследовании была показана эффективность ГОМК в отношение синдрома алкогольной абстиненции. Пациенты получала по 50 мг/кг ГОМК ежедневно. ГОМК хорошо переносилась и не имела серьезных побочных эффектов. Наблюдалось сокращение длительности синдрома отмены, уменьшение тяги к спиртному. ГОМК значительно ослабляла такие проявления синдрома отмены как тремор, потливость, тошнота, тревожность, депрессия, беспокойство. Отмечается побочный эффект в виде головокружения. Таким образом, ГОМК может стать важным средством в борьбе с алкогольной зависимостью и связанным с нею синдромом отмены. Для окончательного решения этого вопроса требуются дополнительные исследования.
На уровне единичных экспериментальных исследований изучается возможность использования ГОМК для лечения синдрома отмены опиатов. Из-за недостаточной повторяемости и малой выборки результаты этих исследований нельзя с уверенностью признать достоверными.
