Курсовая работа: Клиническая фармакология гепатопротекторов при алкогольной интоксикации
Сердечная деятельность при алкогольной коме ослаблена. Пульс учащенный, слабого наполнения. Артериальное давление снижено. Дыхание поверхностное, замедленное, с большими паузами, иногда с клокотанием в трахее и выраженной синюшностью лица. В выдыхаемом воздухе ощущается запах алкоголя. Появление дыхания типа Чейна-Стокса является прогностически неблагоприятным признаком. Смерть наступает при явлениях остановки дыхания и падения сердечно-сосудистой деятельности.
Дифференциальная диагностика при алкогольной интоксикации лёгкой и средней степени обычно сложностей не представляет. Однако следует иметь в виду возможность сходной клинической симптоматики после приема наркотиков и других наркотических средств. В этих случаях могут наблюдаться возбуждение или сонливость, блеск глаз, нарушения речи и т.д. Клиническая картина опьянения возникает также после приема суррогатов алкоголя (денатурат, гидролизный и сульфитный спирт, клей БФ, одеколон и лосьон, политуры, ацетон). Отравление в этих случаях протекает значительно тяжелее, в частности из-за наличия в этих веществах токсических примесей (метиловый спирт, альдегид, эфирные масла, клей и смола, бутиловый и амиловый спирт, анилиновые красители и пр.). При приеме метилового спирта опьянение выражено слабо, а на первый план выступают боли в ногах, голове, жажда, нарушения зрения. Ацетон прижигающе действует на слизистые оболочки.
Следует иметь в виду, что состояние, отдаленно напоминающее опьянение, может наблюдаться после травмы головы, мозгового инсульта. Тщательно собранный анамнез и внимательный осмотр больного помогают установить правильный диагноз.
Дифференциальная диагностика коматозных состояний трудна почти во всех случаях. Алкогольная кома не является исключением. Необходимо получить от родственников или лиц, сопровождающих больного, находящегося в коматозном состоянии, максимально подробные сведения: не злоупотребляет ли он алкоголем и не принимал ли его до наступления комы, не отмечалось ли пристрастия к наркотикам; не страдает ли сахарным диабетом, гипертонической болезнью, заболеванием почек; не наблюдалось ли в прошлом нарушения мозгового кровообращения; не было ли у больного травмы головы перед потерей сознания. При объективном исследовании имеет значение запах, исходящий от больного: запах ацетона дает основание подумать о диабетической коме, запах мочи – об уремической. Что касается запаха алкоголя, то он еще не исключает возможности инсульта или травмы головного мозга, развившихся на фоне опьянения, а также комы вследствие отравления метиловым спиртом. Метанол в отличие от этанола вызывает резкую сухость кожи и слизистых оболочек, повышенный тонус затылочных мышц и мышц конечностей.
Уремическая кома развивается медленнее, чем алкогольная. Даже при острой уремии вследствие отравлений солями тяжёлых металлов, кислотами, сульфаниламидными препаратами клиническая картина усложняется и приводит к коме в течение нескольких дней. Хроническая почечная недостаточность переходит в кому постепенно. Печёночная кома развивается при острой токсической дистрофии печени или вследствие цирротического процесса. При этом наблюдается нарушение функции печени и, в частности, пигментного обмена с появлением желтухи. При диабетической коме отмечаются запах ацетона изо рта, сухость кожи и слизистых оболочек, мышечная гипотония, «мягкие» глазные яблоки, падение артериального давления, шумное редкое дыхание (типа Куссмауля). В моче определяется ацетон. При гипогликемической коме кожа влажная, дыхание нормальное, однако в отличие от алкогольной Комы наблюдаются напряжение мускулатуры и тонические судороги.
6. Хроническая алкогольная интоксикация
К сожалению, большинство пациентов, в особенности женщины, скрывают факт злоупотребления алкоголем, что, естественно, затрудняет диагностику алкогольной болезни печени. Если врач предполагает наличие у пациента хронической алкогольной интоксикации, следует воспользоваться специальными опросниками и объективными критериями ХАИ, которые в большинстве случаев позволяют установить «правдивый» диагноз.
1. Наибольшей популярностью в медицинских кругах пользуется опросник CAGE:
Положительный ответ на 2 и более вопросов указывает на скрытое пристрастие к алкоголю.
2. К объективным критериям алкогольной интоксикации относят так называемые «алкогольные стигмы»: расширение сосудов лица и носа, инъекция склер, гипертрофия околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, яркие телеангиэктазии, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек.
3. К критериям алкогольной патологии печени относят и мультиорганность поражения. Довольно часто алкогольная болезнь печени сочетается с периферической полинейропатией, хроническим панкреатитом, миокардиодистрофией, нефропатией, язвенной болезнью и др.
4. Большой чувствительностью обладает тест на выявление постинтоксикационного алкогольного синдрома (ПАС), который включает 35 вопросов для выявления ХАИ:
Положительные ответы на 15 и более вопросов позволяют предполагать высокую вероятность систематического употребления небезопасных доз алкогольсодержащих напитков [7].
5. С целью выявления физикальных признаков ХАИ используется «Сетка LeGo» [7]:
6. Лабораторные признаки ХАИ:
В первую очередь обращают внимание на превышение активности АсАТ над АлАТ в 1,5–2 раза. Скрининговым лабораторным тестом для выявления ХАИ может являться повышение концентрации ГГТП. Однако среди рутинных методов лабораторной диагностики отсутствуют специфические тесты, свидетельствующие о ХАИ. Последние годы в специализированных клиниках с целью выявления злоупотребления алкоголем используют определение углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина сыворотки крови – соединения трансферрина с ацетальдегидом, приводящего к накоплению железа в печени и ацетальдегидмодифицированного гемоглобина.
Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии АПБ (жировой гепатоз, гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем.
7. Терапия алкогольной болезни печени
В основе лечения всех форм АБП лежит абсолютный отказ от употребления алкогольных напитков. Без соблюдения этого требования всякая терапия окажется неэффективной.
К основным методам лечения АБП относятся:
1. отказ от приема алкоголя;
2. полноценная диета;
3. гепатопротекторы;
4. кортикостероиды;
5. лечение осложнений АБП;
6. трансплантация печени.
Диета. Известно, что лица, злоупотребляющие алкоголем, как правило, страдают дефицитом массы тела. Увеличение потребления белка с пищей ведет к снижению катаболических процессов, нормализации иммунного статуса и непосредственно улучшению функции печени.
При отсутствии печеночной энцефалопатии назначают диету, богатую белками (не менее 1 г на 1 кг массы тела), с высокой энергетической ценностью, с достаточным содержанием витаминов (особенно группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов – цинка, селена. Установлено, что дефицит цинка (40% больных ЦП) значительно усиливает проявления печеночной энцефалопатии. Известно также, что АлкДГ – цинк–зависимый фермент [8].
Медикаментозное лечение
1. Витаминотерапия. Назначается практически всем пациентам с АБП, особенно при развитии ЦП, так как у подавляющего большинства больных имеется дефицит витаминов. Целесообразно парентеральное введение витаминов В12, В1, B6, РР или комбинированных препаратов и внутрь – фолиевой кислоты. Назначение витамина В12 и фолиевой кислоты особенно показано больным алкоголизмом при наличии в крови макроцитоза эритроцитов.
2.
Гепатопротекторы. Традиционно к гепатопротекторам относится довольно широкий спектр
препаратов, различных по механизму действия, обладающих избирательным защитным
действием на клетки печени.
По происхождению гепатопротекторы подразделяют на несколько групп [9]:
растительные полифенолы;
синтетические препараты;
фосфолипидные препараты;
органопрепараты.
3. Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности. В большинстве рандомизированных исследований получены данные о достоверном уменьшении летальности при применении 40 мг преднизолона в течение 4 нед. у больных с тяжелой формой острого алкогольного гепатита [12]. В наиболее тяжелых случаях показана пульс–терапия. Начальная доза при внутривенном введении 300 мг/сут. (в течение 2–3 дней), далее переходят на прием препарата внутрь.
4. При развитии цирроза основные усилия должны быть сосредоточены на профилактике и лечении его осложнений (кровотечения из варикозных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии).
5. Методом выбора при фульминантной форме ОАГ, а также у некоторых больных с алкогольным циррозом печени может быть трансплантация печени при условии минимум 6-месячной абстиненции [13].
8. Клиническая фармакология гепатопротекторов
В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу оказывающих избирательное действие на печень – гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig:
· достаточно полная абсорбция;
· наличие эффекта «первого прохождения» через печень;
· выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
· возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
· подавление фиброгенеза;
· стимуляция регенерации печени;
· естественный метаболизм при патологии печени;
· экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
· отсутствие токсичности.
К сожалению, на сегодняшний день ни один из использующихся в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств и расширился как за счет появления синтетических препаратов, так и новых природных средств. В целом, в настоящее время, преобладающее использование имеют средства растительного происхождения (до 54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот – 30% от общего количества «истинных» гепатозащитных препаратов.
Классификация гепатопротекторов:
1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор.
2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений: хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).
3. Органопрепараты животного происхождения: сирепар, гепатосан.
4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды: эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир.
5. Препараты разных групп: бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц (орнитин), урсодеоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат).
1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши
Все перечисленные препараты содержат в своем составе экстракт (или смесь флавоноидов) расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин. Сам силимарин представляет собой смесь 3-х основных изомерных соединений – силибинина, силикристина и силидианина (в легалоне, например, их соотношение 3:1:1). Все изомеры имеют фенилхроманоновую структуру (флаволигнаны). Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому эффекту. Основными эффектами силимарина (силибинина) являются: мембранпротективный, антиоксидантный и метаболический. Силибинин стабилизирует мембраны клеток печени. При этом повышается сопротивляемость мембраны и снижается потеря составных веществ клетки. Кроме того, силибинин блокирует ФДЭ, что способствует замедленному распаду цАМФ, и следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и снижает кальций-зависимую активацию фосфолипаз. Для стабилизации мембраны также имеют значение антиоксидантные и метаболические свойства силибинина.
Силибинин способен блокировать соответствующие места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы. Таков механизм действия силибинина при отравлении одним из токсинов бледной поганки – альфа-амантином. Специально для защиты печени в этом случае разработана легкорастворимая форма для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль (легалон-сил)). Силибинин способен связывать радикалы благодаря фенольной структуре и прерывать процессы ПОЛ. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым, повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию.
Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК-полимеразу I в клеточном ядре и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, а, следовательно, и белка в клетках печени. Силибинин не влияет на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках, что исключает возможность опухолепролиферирующего действия. При циррозе печени происходит замедление фиброзирования органа под влиянием препарата.
Представляют также интерес исследования, демонстрирующие иммуномодулирующую активность производных силимарина у больных алкогольным циррозом печени. Длительная терапия легалоном (около 6 мес.) способствует уменьшению исходно повышенных CD8+лимфоцитов и повышает бласттрансформацию лимфоцитов. Уменьшается уровень гамма-глобулинов. Производные силимарина целесообразно применять у больных заболеваниями печени с клиническими и биохимическими признаками активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов холестаз может усиливаться. Длительность курса не должна превышать 4 недель, после этого при необходимости продолжать лечение целесообразно сменить препарат, например, назначить препарат эссенциальных фосфолипидов. Карсил и легалон применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсико-метаболических поражениях печени, в том числе ксенобиотиками. Особенностью препарата гепатофальк-планта является то, что в его состав наряду с экстрактом расторопши пятнистой, входят извлечения из чистотела большого и яванского турмерика. В силу этого наряду с гепатопротекторным, препарат оказывает желчегонное, спазмолитическое и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает антибактериальными свойствами. Применяют его при острых и хронических гепатитах, жировом гепатозе, циррозе печени.
